152246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,8-diazo-spiro-(4,5)-dekán-1,3-dion-származékok előállítására

152246 tató hatással, narkózisfokozó hatással és a görcsküsziöb emelésével tűnnek ki. E vegyületek továbbá gátolják patkányokon a feltételes menekülési reakciót valamint a feszültségek hatására fellépő emocionális reakciókat, ugyancsak gátolják az egerek spontán aktivitását, valamiint az állatok amfetamin beadása útján kiváltott izgalmi állapotait. Nagyobb adagokban e vegyületek kataleptikus hatásokat is kiváltanak. Ezek az értékes tulaj donságok többek között az 1,4-dimetil-szánmazéknál (az '(I) általános képletben Rt és R2 metilgyök) mutatkoznak különösen határozott miértékben; ez a vegyület a szokásos vizsgálati módszerek némelyike esetében határozottan felülmúlja a megfelelő l-metil-származék hatását és egyidejűleg gyengébb vérnyomáscsökkentő hatást is mutat. Minthogy ez utóbbi hatás a gyógyászati alkalmazás során általában nem kívánatos 'mellékhatásként lép fel, az 1,4-dimetilszármazék jobb specifikus neuroleptikus hatásúnak bizonyul, mint az l-metil-származék. Ezek a vegyületek a gyógyászatban különösen neuroleptikus szerékként kerülhetnek alkalmazásra, a legkülönfélébb pszichikus megbetegedések gyógykezelése során. A hatóanyagokat a gyógyászatban előnyösen vízben oldódó sóik alakjában alkalmazzuk. E vegyületek gyógyszerekként önmagukban, vagy enterális vagy paremterális beadásra alkalmas gyógyszeralakokba kiszerelt állapotban alkalmaznátok. Ilyen gyógyszeralakok előállítása céljából a hatóanyagokat farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal kombinálva dolgozzuk fel. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták vagy drazsék előállítása esetén tejcukor, keményítő, tálkum, sztearinsav stb. injekciós készítmények előállítása esetén pedig víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók alkalmazhatók. E-mellett az ilyen gyógyszerkészítmények erre alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetítő-, édesítő-, színező-, illatosító- stb. szereket is tartalmaznak. A ((III) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagokat az irodalom már ismerteti. Ezzel szemben: a '(H) általános képletnek megfelelő szukdnimidek eddig ismeretlen, új anyagok; előállításuk pl. az alábbi módon történhet: Valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő anyagból — ezeket az irodalom már ismertette —•• indulunk ki és ezt Valamely alkálialkoholát jelenlétében valamely Halogen^Rs általános képletű halogeniddel, előnyösen bromüddal vagy jodiddal reagáltatjuk. Az így kapott vegyületet tömény sósavval kezelve elszappanosítjuk és dekarboxilezzük, amikoris egyidejűleg a benzoilcsoport is lehasad. Ha az R2 helyettesítő elágazó szénláncú alkilgyökből, benzilgyökfoől vagy monoszubsztituált benzilgyökből áll, akkor az elszappanosítást és dekarboxilezést előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a vegyületet először 5 n sósavval (a benzoilcsoport lehasítása céljából), majd alkálilúggal, végül pedig valamely erős ásványi savval, pl. tömény sósavval hevítjük. A képződött i(V) általános képletű borostyánkősav-származékot valamely absz. alkanol és 5 hidrogénklorid segítségével a megfelelő dialkilészterré észterezzük és ezt az észtert valamely Rí—1NH2 általános képletű nitrogénvegyülettel, pl. primer alkilaminnal, mint metilaminnal, etilaminnal stb. vagy pedig benziilaminnal vagy 10 béta-feniletilaminnal, előnyösen zárt edényben hevítve, a kívánt (11) képletű 2,4-diszubsztituált 2,8-diaza-spiro-'(4,5)~dekán-l,3-dianná alakítjuk át. A gyűrűzárás mennyiségi lefolytatása céljából a reakcióelegyet végül magas hőig fokra, pl. 180—i250 C°-ra hevítjük légköri nyomás alatt. Az így kapott szukánimidet vákuumban történő desztilláció vagy a vegyület valamely sójának átkristályosítása útján tisztíthatjuk. 20 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti 25 adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigált értékek. 1. példa: 30 2,4-diimetil-8-'(4'-p-fluorfenil-4'-oxo-butil)-2,8-diazospiro-i(4,.5)-dekán-l,3-dion 6,1 g 2,4-dimetil-2,8-diazospiro-(4,5)-dakán-1,3-dion (0,031 mól) és 3,8 g 4-bróm-p-fluor-35 -butirofenon (0,015 mól) elegyét 20 ml benzolban 24 óra hosszat hevítjük 80° hőmérsékleten. Ezután a csapadékot kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. A visszamaradó sötét színű olajszerű terméket etanollal fel-40 vesszük és brómhidrogéngázt vezetünk bele mindaddig, míg az oldat kongóvörösre gyengén savas kémhatást nem mutat. Éterrel kicsapjuk a teriméket, amelyet azután etanol és éter elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott 2,4-di-45 metil-8-i(4'-p-fluorfenil-4'-oxo-butil)-2,8-diazospiro -:(4,5)-dekán-l,3-dion-hid:robromid 205°-on olvad. A szabad bázis 22-5—23070,01 Hgmmen; forró, sárga viszkózus olaj, mely lehűlésnél megdermed és 95°-on olvad. 50 A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2,4-dimetil-2,8-diazospiro-(4,5)-díekán-l,3-dion pl. az alábbi módon állítható elő: 55 a) alfa-[(l-benzoil-4-cián-piperidil)-4]-alfa-cián-propionsav-etilészter Először is N-benzoil-4-piperidont ciáneeetsav-etilészterrel kondenzálunk és az így kapott 60 piperidilidén vegyületre káliuméianidet addicionálunk.. 200 ml absz. etanolból és 5,1 g nátriumból nátriumetilát oldatot készítünk és ehhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 71,8 g [i(l-benzoil-4-cián-piperidil)-4]-ciánecet~ 65 sav-etilésztert. A reakcióelegyet 1/2 óra hosszat 2