152244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dioximetilén-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-3-karbonsav-származékok előállítására
152244 (LDso) i.p. alkalmazás esetén 500 mg/kg. Ezek az új vegyületek tehát specifikus mitozisgátló hatás mellett igen csekély toxikusságot mutatnak. Így e vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók, e mellett közbenső termékül is szol- 5 gálhatnak további lignán-típusú cltosztatikus hatású szer előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a talál- 10 many köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva, A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; az olvadáspont értékek Kofler-tömbön meghatározott korrigálatlan értékek. 15 1. példa: Szili cikolinsav-metilészt er 20 10 g szilicikolin 200 ml metanollal készített oldatához 0,3 ml 70%-os perklórsavat adunk és az elegyet 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ujabb 0,3 ml peirklórsav hozzáadása után további 10 óra hosszait for- 25 raljuk a reakcióelegyet. Ezután báriumkarbonáttal semlegesítünk, a báriumsókat kiszűrjük és a szüredéket vákuumban kb. 40—50 ml térfogatra bepároljuk. Ezt a konoentrátumot 250 ml vízbe öntjük és 200 ml kloroformmal ki- 30 rázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot, amely vékonyrétegű kromatográfiával vizsgálva túlnyomórészt szilicikolin és szilicikolinsav-metilészter kb. 1 :1 35 elegyét tartalmazza, száraz szilikagélen kromatografáljúk. 'Kloiroform-benzol elegyekkel először tiszta szilicikolint eluálunk. A későbbi frakciók, majd a tiszta kloroformmal kapott eluátumok egységesen szilicikolinsav-metilész- 40 tért adnak. Ez az észter 137—138°-on olvadó színtelen kristályokat képez, [a]D 20= —159,7° (metanolban) és [«]D20= —165,0° '(kloroformban). Ha a fenti eljárás során perklórsav helyett metánszulfonsavat vagy cinkkloridot alkalma- 45 zunk, oly reakcióelegyet kapunk, amely szintén szilicikolin és sziHcikolinsav-metilészter 1 : 1 arányú elegyéből áll. 2. példa: Szílicikolinsav-etilészter 50 3. példa: Podofillinsav-metilészter 8 g podofillotoxint 100 ml metanolban oldunk és az oldatot 1 g vízmentes tikklorid hozzáadása után 9 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt: Ezután vákuumban kb. 15 ml térfogatra pároljuk be az oldatot, majd 150 ml kloroformmal hígítjuk és 100—100 ml vízzel háromszor kirázzuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és víz hozzáadásával kristályosítjuk; ily módon tiszta podofillotoxint kapunk. Az anyalúg száraz szilikagélen történő kromatografálésával, benzol-kloroform 1 :2 arányú elegyével eluálva további egységes podofillotoxint, valamint egy kevert frakciót kapunk. Benzol-kloroform elegyekkel, tiszta kloroformmal és 1—5% metanolt tartalmazó kloroformmal podofillinsav-metilésztert eluálunk, Az észter metanol-éter-pentán, metanol-éter elegyből vagy izopropanolból lapos téglányok alakjában kristályosodik; op.: 166—169°; [«]D20 =—199,1° (kloroformban). 4. példa: • Béta-peltatinsav-metilészter 1,92 g béta-peltatint 100 ml metanolban oldunk, 0,5 ml 70%-os perklórsavat adunk az oldathoz és 15 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután báriumkarbonáttal semlegesítünk, a báriumsókat kiszűrjük és az oldatot kb. 10—15 ml térfogatra bepároljuk. 150 ml vízzel történő hígítás után az: oldatot 10Ű—100 ml kloroformmal kétszer kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázist vízzel .mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék béta-peltatin és béta-peltatinsav-metilészter kb. 1:1 arányú elegyéből áll. Ennék szétválasztása céljából szilikagélen kromatografálunk. Benzol-kloroform, elegyekkel először béta-peltatint eluálunk. Tiszta kloroformmal, majd 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva béta-peltatinsav-rnetilésztert kapunk. Ez az észter izopropanol, éter és pentán elegyéből 176—179°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kristályosodik; [a ]D 20 = —176,1° ^kloroformban). 3,3 g szilicikolin 60 ml etanollal készített 55 oldatához 0,6 ml metánszulfonsavat adunk és az elegyet 20 óra hosszat melegítjük 70° hőmérsékleten. Az 1. példához hasonló módon történő feldolgozás után szilicikolin és szilicikolinsav-etilészter 2 : 1 arányú elegyét kapjuk, go Ha ezt szilikagélen szétválasztjuk, a szilicikolinhoz és szilicikolmsav-etilészterhez jutunk. A szilicikolinsav-etilészter 122—125°-on olvadó '{111°-tói zsugorodó) színtelen kristályokat képez; [«]D20 =—179° {kloroformban). fi5 5. példa: Alfa-peltatinsav-metilészter 1,5 g alfa-peltatint 100 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,4 ml 70%-os, perklórsavat adunk, majd 12 óira hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel és így olyan reakcióterméket kapunk, amely alfa-peltatin és alfa-peltatinsav-metil-3
