152244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dioximetilén-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-3-karbonsav-származékok előállítására

152244 zil-csoport enzimes lehasítása útján. Erre a célra béta^glukozidáz-enzimek, pl. emulzin, vagy béta-glukozidázokat tartalmazó enzimrendszerek, pl. csiga-fermentum, alkalmazhatók. Az olyan (II) általános képletű vegyületékből, amelyek képletében R5 glukozido-csoportot képvisel, a glukozil-csoport szerves karbonsavakkal, pl. vizes ecetsavval 50—80 C° hőmérsékleten végzett óvatos hidrolízis útján a lalktongyűrű egyidejű felhasítása nélkül, szelektíven lehasítható. Minthogy az ilyen szelektív enzimes vagy adott esetben savas hidrolízis a <(!II) és (IV) általános képletű vegyületek laktan-gyűrűjét nem támadja meg, e módszer arra is alkalmazható, hogy az oly '(!) általános képletű vegyületéket, amelyek képletében Rí hidroxücsoportot képvisel, kétlépéses eljárással állítsuk elő oly i(II) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R5 helyén glukozido-nianadék áll: először lehasítjuk enzimes vagy savas hidrolizissel a ifTI) általános képletű vegyület glukozil-csoport ját, majd (III) általános képletű vegyületek segítségével, szervetlen, erős szerves vagy Lewis-féle sav jelenlétében felnyitjuk a lakton-gyűrűt. Minthogy másrészről a (III) általános képletnek megfelelő alkoholok Lewis-féle savak jelenlétében történő behatása folytán a laktongyűrű felnyitása szelektíven megy végbe és az 1, ill. 8 helyzetben álló glukozil-csoport nem hasad le, így az olyan !(H), ill. '(IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R5, ill. Rß helyén glükozido-csoport áll, a '(III) általános képletnek megfelelő vegyületekkel Lewis-féle sav jelenlétében történő reagáltatás útján oly (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben az Rt és R2 helyettesítők egyike glukozido-maradékot, másika pedig hidrogénatomot képvisel. Az eljárás egy további lépésében azután az így kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rí és R2 helyettesítők egyike glukozido-maradékot, másika pedig hidrogénatomot képvisel, a glukozilcsoport lehasítása útján a megfelelő hidroxivegyületékfcé alakíthatók át. A glukozil-csoportnak a 8 helyzetéből történő ilyen lehasítása tetszőleges módon, akár savas, akár enzimes hidrolizissel történhet, míg az 1 helyzetben álló glúkozil-csopont e molekula már említett savakkal szembeni érzékenysége következtében csak enzimes hidrolizissel hasítható le. A (II) általános képletű vegyületek ilyen savasán katalizált alkoholizise pl. a következő módon folytatható le: Szilicikolint '(dezoxipodofillotoxint) metanollal, perklórsav hozzáadásával történő forralás útján oly reaikcióeleggyé alakítunk át, amely túlnyomó részt szilicikolin és szilicikolinsav-metilészter .(a 2,3-transz-sav származéka) kb. 1 :1 arányú elegyét tartalmazza. A szilicikolinsav^metilészter elválasztása önmagában ismert módon, pl, szilikagélen történő kromatografálással folytatható le. Ha ezt az eljárást oly <(|H) általános képletű kiindulóanyagokra alkalmazzuk, amelyekben R5

helyén glukozido-csopont áll, akkor a laktongyűrű felnyílásával egyidejűleg a glukozilcsoport is lehasad, így pl. ha alfa-péltatin-5 -béta-D-glukozidot forralunk metanolban, perklórsav hozzáadásával, akkor oly reakcióterméket kapunk, amely alfa-peltatin és alfa-peltatinsav-metilészter kb. 1 :1 arányú elegyét tartalmazza; ez az; elegy azután a fent leírt 10 módon választiható szét. A i(ÍII) és '(TV) általános képletnek megfelelő vegyületek Lewis-féle sav jelenlétében történő alkoholizise pl. a következő módon folytatható le: 15 Podofillotoxint metanolos oldatban, vízmentes cinkklorid jelenlétében több óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd az így kapott podofillinsav-metilésztert kristályosítással és kromatografálással választjuk el az át 20 nem alakult kiindulóanyagtól. Minthogy ez az eljárás, mint fentebb már említettük, a lakton-gyűrű szelektív felnyitását eredményezi és a molekulában esetleg jelenlevő glukozido-csopartok a (II) és '(IV) általános képletű vegyü-25 letekből nem kerülnek lehasításra, ily módon pl. podofillotoxin^glukozidból glúkozilpodofillinsav-metilésztert, bóta-peltatin-glukozidból glukozil-béta-peltatinsav-metilésztert, 4'-demetil-podofillotoxin-glukozidból glukozil-4'-demetil-30 -podoifiIlinsav-.metilesz.tert

és alfa-peltatin-glukozidból glukozil-alfa-peltatinsav-metilésztert állíthatunk elő. A glukozil-csoportnak az 1 vagy 8 helyzetből történő enzimes lehasítása célszerűen tom-35 pítószert tartalmazó vizes oldatból, béta-glükozidáz-enzimmel ((emulzin) stb., 35—37 C° hőmérsékleten folytatható le. A reakcióelegyet azután valamely szerves oldószerrel extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk és a ;mara-40 dékot önmagában ismert módon, kromatografálással tisztítjuk. A glukozil-csoportnak a savasán katalizált hidrolitikus lehasítása oly >(I) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rí glukozido-csoportot, R2 pedig hidrogénato-45 mot képvisel, önmagában ismert módon, pl. eceitsavas oldatban 50—80 C° hőmérsékleten való több órai melegítéssel történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek határozott szelektív gátló hatást 50 gyakorolnak a ;sejtmag osztódási folyamataira. E vegyületöket in vitro masztocitoma-sejtkulturán és fibroblaszt-kulturán vizsgáltuk. így pl. a szilicikolinsav-etilészter 1,1 mcg/ml koncentrációban a masztocitoma-sejték szaporodá-55 sát 50%-osan képes gátolni. A még teljes citosztatikus hatású koncentrációban a fibroblaszitkultura nyugalmi állapotú sejtjein gyakorlatilag semmiféle károsodás nem volt megfigyelhető. 60 E vegyületeket in vivo kísérletben Ehrlichféle egérascites-tumoron vizsgáltuk és azt találtuk, hogy állatonként 4 mg i.p. adag teljesen kifejlődött ascites-tumor esetében a mitozisos sejtosztódást 4—6 órára teljesen gátolja. 65 A szilicikolinsav-etilészter akut toxikussága 2