152212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására

152212 leteltként alkalmasak különösen a kloridok és bromidok, anhidridek l

és vegyes anhidriáek savlekötő szerek jelenlétében, a szabad savak vízlekötő szerek jelentétében, valamint azidok és aktivált észterek, mint pl. a p-aitrofenilész-^ ter. Savlekötő szerekként a találmány szerinti eljárásnál főként nátrium- vagy kálium hidrogénkarbonát, -karbonát vagy hidroxid vizesszerves vagy szerves közegben, valamint tercier szerves bázisok, mint trietilamin vagy piridin szerves közegben;, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy kloroformban jönnek tekintetbe, míg vízlekötő szerként pl. a diciklohexil-karbodíimíd alkalmas. A II általános képletű savak vegyes anhidridjein pl. egyrészt a rövid szénláncú alkánsavakkal, különösen ecetsavval képzett anhidrideket, másrészt a szénsav-félészterekkel képzett anhidrideket értjük, amilyeneket pl. úgy kapunk, hogy a II általános képletű savakat klórthangyasav-benzilészterrel, -rp-nitro-foenzilészterrel, -izobutilészterrel, -etílészterrel vagy -alkilészterrel hozzuk cserebp&lásha. A reakciótermékek elkülönítése vizes-szerves reakcióközegekből példaképpen úgy történik, hogy hidegen savanyítunk és a kivált 6-acilamino-penieillánsavat vizzel nem elegyedő szerves oldószerben felvesszük. Ebből az említett savat pl. vizes nátriumvagy kálium-ihidrogén karbonátoldattal extrahálhatjuk és a 6-acilamihorpenicillánsav nátnium-, ill. káliumsójának kapott vizes oldatát vákuumban, alacsony hőmérsékleten bepárolhatjuk, előnyösen líotfilizálhatjuk. A szerves bázisokkal képzett sók előállítására e bázisokat pl. a szaíbad savakkal szerves oldószerekben hozhatjuk reakcióba, vagy pedig a savak alkálisóit a szerves bázisok sóival, pl. a hidrokloridokkal vízben hozhatjuk össze és a kicsapódott sókat leválasztás után megszáríthatjuk. A II általános képletű vegyületek előállítására, vagyis az «-|(adamant-l-il-tio)-alkansavak előállítására pl. az 1-adamantantiol nátriumsóját alkalmas szerves oldószerben, mint pl. dietilénglikol-dimetiléterben melegen cserebomlásba hozhatjuk «-brómecetsavészterekkel és az Rí valamint R2

meghatározásának megfelelően «-szubsztituált, ül. <*,«-diszubsztituált a-bróm-ecetsavészterekkel, amit a szabad savakká való hidrolízis követ. Magát az 1-adamantantiolt pl. az ismert l-bróm^adamantan!ból úgy kaphatjuk, hogy utóbbit tiokarbamiddal és brómhidrogénsawal kezeljük és a kapott l(l-adamantil)-izo-tiurónium-ibromídot pl. vízes-^aikoholos nátronlúggal hidrolizáljuk. Az' I és II általános képletű .vegyületekben Rí példaképpen lelhet hidrogén, valamely rövid szénláncú alkilgyők, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szék. butil- vagy izobutilgyök, valamely alkenilgyök, így az allil- vagy metallilgyök, valamely cikloalkil- vagy cikloalkenilgyök, így a ciklopropil-, cíklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy 3-ciklo^hexenil-gyök, valamely aril- vagy helyettesített ariigyök, így a fenil-, p-tolil-, 3,4-dimetil-fenil-, m- vagy p-fluor-fenil-, m- vagy p-klór-í'enil-, p-bróm«fenil, m- vagy p-trifluormetil -fenil-, p-metoxi-ietúl-, p-etoxi-fenil-, 3,4-dimitoxi-fenil, 3,4--metiléndioxi-fenil-, m-nitro-fenil-, p-nitro-fe-5 nil- vagy p-metilszulfonil-fenilgyök. R2 pl. hidrogén vagy a fentemlített rövic. szénláncú alkilgyökök valamelyike lehet. Az I általános képletű savaknak a találmány szerint előállítható sói példaképpen a nátrium-, 10 kálium-, ammónium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy sói olyan szerves bázisoknak, mint a dietilamin, trietilamin, dietanolamin, N-etil-dietanolamin, pirrolidin, piperidin, N-etil-piperidin, l-i(Mudroxi-etil)-piperidin, mórig folin, prokain, benzilamin, dibetizilamin, 1-fenil-propil-(()2)-amin és további ariinok melyeket penicillinsók előállítására gyakra a alkalmaznak. Az alábbi példák közelebbről világítják meg a 6-amino-penieillánsav új származékainak elő-20 állítását. 1. példa: 25 a) 10? g i(0,5 mól) 1-bróm^adamantant 76 g (1 mól) tiokarbamiddal és 2í'0 ml 48%-os . brómhidrogénsawal 500 ml jégecetben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt főzünk. Ezután a reakcióelegyet még forrón kb. 180O g jégre 30 öntjük. A kivált <(íl-adamantil)-izotiuronium-bromidot leszívjuk és vízzel, majd metilénkloriddal megmossuk. Ezután Í-0 g nátriumhidroxiddal 100 rész vízben és 250 ml etanolban kb. 14 órán át, szobahőmérsékleten ráz-35 zuk. A reakcióterméket leszívjuk, benzolban oldjuk, a benzolos oldatot vizitel mossuk és bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó 1-adamantantiol pentánnal dörzsölve kristályosodik. Ezt .pl. 110 C°-on 12 :nm nyomáson 40 szublimálva tisztíthatjuk és ekkcr 100—102 C°on olvad. b) 250 ml dietilénglikoldimetilészterben oldott 16,8 g (0,1 mól) 1-adamar.tantiolhoz 150 C° fürdöhőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 végzett kavarás közben, toluolban '(össztérfógat 18 ml) szuszpendált 6 g (0,15 mól) nátriumamidot folyatunk és az elegyet íárom órán át erélyes visszafolyatás közben főzzük. Ezután ugyanazon a hőmérsékleten 30 percen 'belül -34 50 g = 23 ml 1(0,2 mól) a-brómec etsavetilésztert csepegtetünk hozzá és még kb. 14 óra hosszat tovább főzünk. Lehűlés után a reakcióelegyet kb. 1000 g jég-víz keverékre öntjük és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatát vízzel több-' 55 ször megmossuk, majd a toluolt rotációs elpárologtatóban, csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az olaj alakjában visszamaradó <M(adamant-l-il-tio)-ecetsav-etílésztert kíváni; esetben nagy 60 vákuumban végzett desztillálással tisztítjuk. Az anyag 0,001 mm nyomás alatt 117—118 C°-on átpárolog. c) A szabad sav kinyerésére a fentebb bepárlási maradékként kapott nyers észtert 20 g 65 nátriumhidroxiddal 400 ml etanolban 5 órán 2