152212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására
'•5; át visszafolyató hűtő alatt főzzük. Az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot kb. 750 ml vízzel elegyítjük és a vizes fázist hiflóval (őrölt diatomafölddel) szűrjük. A szürletet sósavval savanyítjuk, a kivált olajat benzol-éterben felvesszük, az oldatot bepároljuk, a maradékot 1000 ml 0,2 n nátronlúgban oldjuk, az oldatot szénnel derítjük és hiflón át szűrjük. Sósavas savanyitáslkor az «-(adamant-l-il-tioj-ecetsáv először olaj alakjában válik ki, nemsokára azonban megszilárdul. Ezt leszívjuk, sok vízzel semlegesre mossuk, majd benzolban oldjuk. A benzolos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk. A benzol elpárologtatása után az «-'(adamant-l-il-tio)-ecetsav mint olaj marad vissza, melyet pl. hexan/pentanból kristályosíthatunk ki. Op.: 68—70 C°. d) 1,05 g «j(adamant-l-il-tio)-ecetsavat és 0,7 ml trietilamint 12 ml dioxánban és 10 ml acetonban oldunk és 0—>5 C°-ra hűtünk. Ehhez cseppenként — 5, ml dioxánban qldott — 0,62 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk, az egészet IS percig 0 C°-on keverjük, majd a trietilamin-hidroklorídról leszűrjük. A 0 C°-ra hűtött szűrlethez 10 ml vízben és 1 ml trietilaminban oldott 1,16 g 86,1%-os 6-naminopenicillánsavat adunlk. A reakcióelegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 g nátriumhidrogén karbonátot tartalmazó 10 ml vizet adunk hozzá és az egészet 25—25 ml éterrel kétszer mossuk. A vizes fázis fölé 20 ml metil-izobutil-ketont rétegezünk és 10 n kénsawal pH 2,l-re állítjuk be. Kavaráskor a reakciótermék legnagyobb része mint szabad sav a szerves fázisba megy át. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes részt 5—5 ml metil-izobutü-ketonnal még kétszer extraháljuk. Valamennyi metil-izobutil-ketonkivonatot egyesítjük, 5 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáttal megszárítjuk. A metil-izobutil-keton oldatot most 3%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal rázzuk, míg a vizes rész a pH 6,8—7,0 értéket el nem éri. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 5 ml vízzel még egyszer kirázzuk. Az egyesített vizes részeket 25 ml éterrel mossuk és rotációs elpárologtatóban az oldott étertől megszabadítjuk:. Az i(adamant-l-il-tio)-metil-penicillin nátriumsójának ily módon kapott tiszta és csaknem színtelen oldatát alacsony hőmérsékleten, nagy vákuumban bepároljuk, ill. liofilizáljuk. A fehér, voluminózus por alakjában kapott termék a staphylococcus aureus NCTC 7447 ((National Collection of Type Cultures, Anglia) növekedését az agarinkorporációs tesztnél 0,01 /zg/ml-nél kisebb töménységben gátolja. 2. példa: a) 1,2 g <M(adamant-l-il-tio)-propionsavat %= 8% fölös mennyiség 6-arnino-penicillánsavra vonatkoztatva, előállítása analóg az lb) és le) példákkal, op. benzinből 142—144 C°) 5 nil tionil-kloridban oldunk és 30 percen át vissza-5 folyató hűtő alatt fűzünk. A fölös tionilkloridot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot benzolban oldjuk és ismét bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban néhány óra .alatt 5 megszárítjuk és nyers savkloridöt közvetlenül, tisztítás nélkül a következő reakci.hoz használjuk fel. b) 1,16 g 86,1%-os 6-aminopenicillánsavat 25 ml vízben, mely 3 g nátriumhidrogénkarboná-10 tot tartalmaz, oldunk és 0—5 C°-ra hűtünk. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk a fent kapott savkloridot 20 ml acetonban. A hozzáadás után, mely kb. 10 percet igényel, a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szoba-15 hőmérsékleten 60 percig keverjük.' Az oldatot ezután 2X10 ml éterrel extrahárjük, majd föléje 20 ml metil-izobutil-ketont rétegezünk. 10 h kénsav hozzácsepegtetésével a vizes fázis pH-ját 2,l-re állítjuk be. Az «^{adamant-1-il-20 -tio)-etilpenieillin ekkor kicsapódó szabad sava a szerves fázisba megy át. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer 5 ml metil-izobütil-ketonnal extraháljük. A • metil-izobutil-keton oldatokat egyesítjük és 5 ml vízzel 25 mossuk. Az «-^(adamant-l-ilj tio)-etil-Denicíllin alkálisóját ugyanúgy kapjuk meg, amint azt az 1. példában ismertettük. 30 3. példa: a) 1,4 g a^adamant~l-il-tio)-izovaleriánsavból i( = I2% fölös mennyiség 6Haminopenicillánsavra vonatkoztatva, előállítása analóg az lb) és le) 35 példákkal, op. hexánból 134—135 C°) a savkloridot ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példában. A jól megszárított termék petroléterből egyszer átkristályosítva 45—45,5 C°-on olvad. 40 b) 1,16 g 86,1%-os 6-aminopenicillánsavat 30 ml vízmentes kloroformban és 2 ml trietilanünban szuszpendálunk és 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot megszűrjük és a szűrletet 0 C°-ra hűtjük. Ehhez cse-45 pegtetjük 5 perc alatt a 10 ml kloroformban oldott savkloridot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óráig keverjük. A tiszta világossárga oldatot rotációs elpárologtatóban (25 C° vízfürdahőimérsékleten) bepároljuk és 50 a maradékot 30 ml vízben és 50 ml metil-izobutü-ketonban felvesszük. A vizes rész pH-ját 10 n kénsavval kavarás közben 2,1-re álhtjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réte*get 5 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. 55 3%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázva a 2. példában ismertetett módon az <*-i(adame.nt-l-il-tio)-izöbutil-penicillin nátriumsóját kapjuk. A termék fehér, amorf por, a C,H,N,S-analizis szerint legfeljebb 92'%-os tisztaságú, 60 jodometrikus titrálás és pK-meghatározás szerint azonban legalább 85%-os - tisztaságú. Az agar-inkorporációs tesztnél a következő minimális gátló töménységeket mutatja staphylococcusszal szemben 'pl = erősen ellenálló, r — 65 gyengén ellenálló," s ~ penicillin G-re érzékeny): 3
