152208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-metoxi-10/2'-metil-3'-dimetilamino-propil/-fentiazin előállítására
3 152208 4 jellemzői között sokkal nagyobb az eltérés, mint a megfelelő-d-borkősav-származékoknál. Az új eljárás ennek következtében jelentős műszaki haladást mutat, mivel a laevo, mind a d-módosulat kristályos bázisa formájában 80% körüli kitermeléssel állítható elő, a megfelelő sók (pl. sósavas, maleinsavas só) pedig 75,5— 86% közötti kitermeléssel. Az új eljárás további előnye, Hogy a rezol válás a nehezen hozzáférhető és kevéssé stabilis racém sósavas só elkészítése nélkül végrehajtható. Feltűnő a jelen szabadalom tárgyát képező eljárás nagyfokú szelektivitása. Kísérleteim során ugyanis azt találtam pl., hogy a rezol váló szerként alkalmazott dibenzoil-d- borkősavtól • csupán para-helyzetű metil csoportban különböző di-p-toluil-d-borkősav alkalmazásával a vegyület rezölválása nem érhető el. Hasonlóképpen nem valósítható meg a kívánt reakció a fentemlített, dibenzoil-d-borkősavat alkalmazó irodalomban oldószerként használt etilalkohol vagy-aceton jelenlétében sem, tehát az izopropiladkohol jelen rezol válási eljárás szelektív oldószere. Döntően fontos a rezolválásnak 50—70 C°-on való elvégzése. A fentemlített, dibenzoil-d-borkősavat alkalmazó irodalom szerint szobahőmérsékleten dolgozva ugyanis a kristályosan kiváló d-módosulat sója mellett olajos formában kiválik a laevo módosulat sója is és így iparilag hasznosítható eredmény nem érhető el. Fentiekből következik, hogy a reakcióelegyből kivált d-bázisdibenzoil-tartarát eltávolítását is 50—70 C° hőmérsékleten kell elvégezni. A rezol vált bázisból tiszta, gyógy ászatilag alkalmazható, stabil sók előállítása az eljárás technológiájának ugyancsak egyik problémája, így pl. a kémiailag tisztának tűnő — tehát analitikailag megfelelő — klórhidrát nem jelenik meg színtelen és kristályos formában, ha a vegyület előállítására az irodalomban ismertetett eljárásokat alkalmazzuk. Az eljárásommal nyert kristályos bázisokból pl. a sósavas só sósavas izopropilalkohollal benzin hozzáadására kristályos állapotban nyerhető. Tiszta kiindulási anyag esetében ez a termék teljesen színtelen. Eljárásommal azonban még kevéssé szenynyezett terméket is színtelen sósavas sóvá alakíthatunk, ha a sósavas sót klórbenzolban való oldással és ezt követő benzines kicsapással a színező anyagoktól megszabadítjuk. Ily módon igen stabil só állítható elő, mely fényre nem érzékeny. Több más oldószerrel hasonló körülmények között sötétlila anyag keletkezik. Amint a fentiekben már elqadtam, a d-módosulat eltávolítása után visszamaradt oldatból nyerhető laevo módosulat. A terméket a szabad bázis formájában nyerhetjük az oldat be* párlása és meglúgosítása révén. A szabad bázis izolálása nélkül is kinyerhető azonban az oldatból a megfelelő savval képezett só, különösen bizonyos szerves savak esetében. Eljárásom előnyös foganatosítási módja szerint a szabad bázis nyers állapotban, tisztítás nélkül alakítható tiszta maleinsavas sójává, előnyösen ecetsavas vizes oldatban. Az eljárás további részleteit az alábbi példák ismertetik. 5 Példák: 1. 100 g racém-3-metoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropiiy-fentiazint, 101,4 g dibenzoil-d-10 -borkősav-monohidrátot 1560 ml vízmentes izopropilalkoholt és 1,11 g sósavat 10 ml izopropilalkoholban elnyeletve összemérünk. Az elegyet keverés közben 60 C°-ra melegítjük. Oldat keletkezik, melyet néhány órán keresztül ezen a 15 hőmérsékleten keverünk. Az oldatból beoltás hatására kristályosan kiválik a d-3-metoxi-lO-(2'-metil-3'-dimetilamino-propil)-fentiazin dibenzoilbotfkősavas sója. A kristályokat szűréssel 60 C°-on elkülönítjük. 95,7 g fehér kristályos 20 sót nyerünk. Op.: 159 C°. A fenti módon nyert sóhoz 80 ml vizet és 30 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, majd a kristályosan kiváló nyers d-3-metoxí-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazint 25 lenuccsoljuk és ötszörös mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. 41,5 g terméket nyerünk. Kitermelés: 83%. Op.: 127 C°. («)»>D = +16° (c = = 5% kloroformban). Az izopropilalkoholos anyalúgot bepároljuk. 30 A visszamaradó olajos anyaghoz 100 ml vizet és 35 ml tömény ammóniumhidroxidot adunk. A kivált kristályokat lenuccsoljuk. A termék nyers laevo-3-metoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazin. ötszörös mennyiségű eta-35 nolból átkristályosítható. Súlya 40 g. Kitermelés 80%. Op.: 127 C°. («)2 ° D = —16°. (c = 5% kloroformban). A két optikailag aktív termék alkoholos anyalúgjából tisztítás után 12 g racém bázis 40 regenerálható. A felhasznált dibenzoil-d- borkősavmonohidrát csaknem teljesen regenerálható. 2. 100 g racém 3-metoxi-10-(2'~metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazint 114,8 g dibenzoil-d-45 -borkősav-monohidrátot, 1250 ml vízmentes i-propilalkohollal összemérünk. Az elegyet intenzív keverés közben 60 C°-ra melegítjük. A keletkezett oldatot több órán át ezen a hőmérséklten kevertetjük, majd az oldatból beoltás SO hatására kiváló • d-3-metoxi-10-(2'-!metil-3'-dimetilaminopropiI)-fentiazin dibenzoil-d-borkősavas sóját 60 C°-on való szűréssel elkülönítjük. 98,1 g terméket nyerünk. Op.: 159 C°. 80 ml víz és 30 ml tömény ammóniumhidroxid 55 hozzáadása után a kristályosan kiváló nyers d-bázist lenuccsoljuk. ötszörös etanolból átkristályosítható. A termék súlya 43,1 g d-bázis. Kitermelés: 860/0 . Op.: 127 C°. (a)TMD = +16°. (c = 5% klo-60 roform). Az izopropilalkoholos anyalúgot bepároljuk, majd a visszamaradó olajos anyaghoz 100 ml vizet és 35 ml tömény ammóniumhidroxidot adunk. A kristályosan kiváló nyers laevo-bázist lenuccsoljuk. Ötszörös etanolból átég kristályosítjuk. Súlya 41 g. Kitermelés 82%. 2
