152149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására

152149 3 H„N—R—CO-általános képletű vegyületet a III H2N—R—CO—NH—R—CO_NH—R—CONH—R—CO— NH—R—CO— -Y -X' II III d általános képletű vegyülettel — ahol a, b, c, d 0 vagy 1 és az indexek összege Ö, 1 vagy 2, Y balogénatomot, hidroxi- vagy azidocsoportot, adott esetben nitrált fenoxi-csoportot, fenilmerkapto-csoportot vagy valamely szervetlen vagy szerves savval képzett anhidnd maradékát jelenti, X' alkoxi-, amino-, monoalkilamino-, dialkilamino-csoportot vagy hidroxi-csoportot, ' valamely szervetlen vagy tercier szerves bázissal képzett só alakjában jelent és az R szimbólumok egy-egy, az «-amino- és kaboxil-csoport-15 20 25 jától mentes «-aminokarbonsav-maradékot jelentenek, mi mellett az R maradékok közül legalább egy amino-csoportot tartalmaz és mi mellett valamennyi a II. és III. vegyületekben jelen levő amino-csoportok, a III. vegyület bal láncvégződésén levő «-amino-csoport kivételével, lehasítható védőcsoportokkal és/vagy hosszúláncú alkoxikarbonil- vagy alkeniloxikarbonilmaradékokkal védve vannak — HY lehasítása közben az H2

N—R—€0—NH—R—€0--NH—R--CO-ni —NH—R—OO—X' n2 IV általános képletű di-, tri- vagy tetrapeptiddé alakítjuk — ahol R és X' jelentése a fentiek szerinti, ni, n2 0 vagy 1 és valamennyi a molekulában jelenlevő amino-csoport a fent meg- 30 adott módon védve van — továbbá, hogy a kapott peptideket, amelyek egy aminocsoporton sem tartalmaznak hosszúláncú alkoxikarbonilvagy alkeniloxikarbonil-maradékot, szelektíve lehasítható védőcsoportoknak legalább egy ilyen 35 maradékkal való kicserélése útján a megfelelő, hosszúláncú N-alkoxikarbonil- vagy alkeniloxikarbonil-csoportokkal szubsztituált peptidekké alakítjuk, adott esetben a kapott terméket hidraziddá alakítju.K ós az így kapott peptidről a 40 lehasítható védőcsop'orlokat lehasítjuk és .a kapoti vegyületeket adott esetben savaddicios sókká alakítjuk. Az I. általános képletű peptides di-, tii- vagy 45 tetrapeptidek, amelyek «-amidszerűen összekapcsolt «-aminokarbonsavakból épülnek fel. Ezen aminosavak közül legalább az egyik bázisos ~-aminokarbonsav, vagyis olyan «-aminokarbonsav, mely az «-amino-csoporton kívül még egy 50 további bázisos csoportot (mint —NH2 vagy —NH—C(NH)-NH2

) hord. Ilyen bázisos aminosavak példái: lizin, arginin, ornitin, a, y-diaminovajsav és a, y-diaminopropionsav. A nembázisos a-aminokarbonsavak példái: szerin, fenil- 55 alanin, tirozin vagy leucin. Előnyben részesülnek a dipeptidek és építőelemként a fontos aminosavak, különösen L-lizin. Az X szimbólummal többek között jelölt alkoxi-csoport különösen kis szénatomszámú alkoxi-csoport, mint (50 metoxi- vagy etoxi-csoport. A hosszúláncú alkoxikarbonil-, illetve alkeniloxikarbonil maradék a szénhidrogénláncban legalább 8, előnyösen 8—20, pl. 12, 14 vagy 16 C-atomot tartal' maz. Az R szimbólumokkal jelölt maradékok 65 azonos vagy különböző a-aminokarbohsavakból vezethetők le. Hosszúláncú Not-alkoxikarbonil-csoportokat tartalmazó kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatunk elő, hogy önmagában ismert módon előállított 0=C—N—R-^COO-alkil általános képletű a-izociánkarbonsa vesztért, ahol R jelentése a fentiek szerinti, hosszúláncú alkohollal reagáltatunk. A hosszúláncú alkoxikarbonil-, illetve alkeniloxikarboml-csoportok megfelélő módon, a peptidképződés bekövetkezése után is bevezethetők a felszabadított aminocsoportokba. Alkoxikarbonil-, illetve alkeniloxikarbonil-csoport továbbá úgy is bevezethetők szabad a-amino-csoportokba, hogy egy foszgénből és alkoholból előállítható alkoxikarbonilkloridot, illetve alkeniloxikarbonilkloridot szabad a-amino-csoportot tartalmazó «-aminosavval, illetve pepiiddel reagáltatunk. Miként az a peptidkémiában szokásos, a peptidkötésben részt nem vevő reaktív csoportokat a kondenzálás elől védjük. A karboxil-csoportokat illetően ezt egyszerű módon úgy érjük el, hogy a megfelelő észtert vagy amidot használjuk vagy a karbonlit szervetlen vagy tercier szerves bázisá&l sóvá alakítjuk. A szabad aminocsoportokat pl. a megfelelő karbobenzoxi-származékká alakítással, pl. karbobenzoxikloridnak Schotten—'Baumann szerint való reagáltatásával védhetjük meg. A karbobenzoxi-védőcsoportot a végrehajtott kondenzálás után katalitikus hidrogénezéssel újra lehasíthatjuk. A kiindulási anyagban mindenkor jelenlevő hosszúláncú N-alkoxikarbonil-, illetve N-alkeniloxikarbonilcsoportok a kondenzálásnál ugyancsak védőcsoportokként szerepelhetnek. Az aminosavak megvédésének további lehetősége abban van, hogy azokat ftalil-származékokká alakíthatjuk, pl. az aminosavnak, illetve a pepiidnek ftálsav%