152103. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás a 3-as helyzetben szubsztituálatlan delta5(10)-szteroidok előállítására
152103 4 kalmazható minden A5 (6) -19-hidroxi-sztároidra, azonban különös jelentőséggel bir az az eset, amikor kiindulási vegyületként az androszténsorozatba tartozó A5 (6) -19-hidroxi-szteroidokat használunk, minthogy az így kapott végtermékek biológiailag igen hatásosak. A találmány szerinti eljárás értelmében kiindulási anyagként használható J5 < 6 >-19-hidroxiszteroidokat célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy 3-as helyzetben szubsztituálatlan A5 (6) -szteroidot hipobrómossavval vagy hipobrómos savat szolgáltató ágenssel a megfelelő 5-alfa-bróm-6-béta-hidroxi-szteroiddá alakítjuk, ezt a vegyületet fémaciláttal, célszerűen ólom-tetraacetáttal kezeljük a megfelelő 6,19-oxi-szteroid kialakítása céljából, majd ezt a vegyületet dehidrobrómozó ágenssel végzett kezelés és a 8,19-oxido-gyűrű reduktív felhasítása útján a 3-as helyzetben szubsztituálatlan kívánt <45(6) -19-hidroxi-szteroiddá alakítjuk. Ugyanezeket a termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a hipobróhiossav helyett hipoklórossavat vagy ilyen savat szolgáltató ágenst használunk a megfelelő 5-alfa-klór-6béta-hidroxi-vegyület előállítására. Az 5alfa-halogén-vegyület dehidrohalogénezését és a 6,19-oxido-gyűrű reduktív felhasítását két külön reakciólépésben hajthatjuk végre, amelyeknek sorrendje tetszőleges lehet, azonban arra is lehetőség van, hogy ezt a két lépést egyidejűleg végezzük, pl. olyan módon, hogy az 5alfa-halogén-6,19-oxido-vegyületet cinkkel kezeljük egy alacsonyabb alifás karbonsav vágy egy közömbös szerves oldószer, pl. egy alacsonyabb alifás alkohol jelenlétében. A találmány szerinti eljárás értelmében a fentebb leírt A5 (6) -19-hidroxi-szteroidokat célszerűen oxidáló hatású fém-acilátokkal, így ó}omtetraaciláttal,,- pl. ólom-tetraacetáttal. ólomtetrapropionáttal, ezüst-aciláttal vagy higanyaciláttal kezelhetjük. Ezeknek a- fém-acilátoknak a hatására a A5 (6) -19-hidroxi-szteroidok a megfelelő A'° (10) -6-aciloxi-szteroidokká alakulnak át. Az említett reakciót célszerűen közömbös oldószer, így alifás vagy -aromás szénhidrogének, pl. hexán, ciklohexán vagy benzol jelenlétében folytathatjuk le. Előnyös a reakciót savmegkötő anyagok jelenlétében lefolytatni. Erre a célra gyenge bázisok használhatók, így pl. alkáliföldfém-karbonátok .vagy tercier-szerves bázisok, mint pl. piridin vagy kollidin. Az így kapott A5 (10, -6-aciloxi-szteroidokat ezután a szabad 6-hidroxi-vegyületekké hidrolizáljuk. A hidrolízist célszerűen alkáli- vagy, alkáliföldfémkarbonátokkal, alkáli- vágy alkáliíöldfém-hidrogén-karbonátokkal, vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal végezhetj ük. Az'így kapott, 3-as helyzetben szubsztituálatlan A5 ^-6-hidroxi-szt'eroidokat ezután önmagában ismert módon a megfelelő 6-oxo-vegyületekké oxidáljuk. Az oxidálást célszerűen krómsavval való kezeléssel vagy Oppenauer-oxidációval végezhetjük. Az így kapott 3-as helyzetben szubsztituálatlan A5 (10, -6-oxo-szteroidokból ezután a 6-os helyzetű oxo-csoportot úgy hasítjuk le, hogy a js ("»-kötés ne tolódjon el. Ezt az átalakítást úgy hajtjuk végre, hogy először tioketalizáljuk a 6-os keto-csoportot, majd a 6-os helyzetű tio-5 ketál-esoportot reduktív úton lehasítjuk. A 6-os helyzetű keto-csoport tioketalizációját bármely ismert módon végezhetjük, pl. a megfelelő 6-keto-szterQÍdnak merkaptánnal vagy ditiollal cink-klorid vagy sósav és egy tiehidra-10 táló ágens, mint pl. nátrium-szulfát jelenlétében végzett kondenzációja útján. Egy másik lehetőség szerint a 6-keto-szteroidot a merkaptánnal vagy ditiollal egy Lewis-féle sav, így pl. bórtrifluorid jelenlétében reagáltatjuk. 15 A 6-os helyzetű keto-csoportot célszerűen ciklikus tioketállá alakíthatjuk alkán-ditiollal, így pl. etán-dítiollal, propán-ditiollal vagy bután-ditióllal való reagáltatás útján, azonban nem-ciklikus tioketálok, pl. azok a tioketálok, 20 amelyek alacsonyabb alifás merkaptánokból, pl. metil-merkaptánból, etil-merkaptánból, propilmerkaptánból, tiofenolból vagy benzil-merkaptánból származnak, szintén' felhasználhatók. Ezután a 6-os helyzetű tioketál-csoportot re-25 duktív úton felhasítjuk, pl. Raney-nikkellel végzett kezelés, vagy egy alkálifémmel folyékony ammónia vagy egy alacsonyabb alifás primer amin jelenlétében végzett reagáltatás útján. Az ennél a reakciónál felhasznált alkálifém cél-3° szerűen litium, nátrium vagy kálium lehet, A 6-os helyzetű tioketál-csoport reduktív lehasítását rendszerint megfelelő szerves oldószerben, pl. alifás éterben, így dimetil-éterben, diétái-éterben, metil-etil-éterben, dioxánban vagy *5 tetrahidrofuránban hajtjhatjuk végre. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa; 40 4,8 g A5 ~ -17béta, 19-dihidroxi-androsztén-17--benzoátot, 9,2 g ólom-tetraacetátot és 9,5 g kalcium-karbonátot 500 ml ciklohexánban szuszpendálunk. 30 percen át 60 C°-on való állás 45 után a keveréket forrásig melegítjük, majd 30 percen át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, hyflo-n szűrjük, és a szüredéket vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból 50 átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,17béta-dihid-' roxi-A5 (10) -ösztrén-6-acetát-17-benzoátot kapunk, 137—141 C° olvadásponttal. Ezt a terméket 250 ml metanolban felvesszük, majd hozzáadunk 2 g kálium-karbonátot a lehető legkisebb mennyi-35 ségű vízben oldva, és az így kapott keveréket 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Vízbe való öntés és kloroformmal végzett extrahálás után nyers 6,17béta-diihidroxi-<d5 (lo)-ösztrén-17béta-benzoátot kapunk. *0 A nyers terméket 350 ml acetonbari* felveszszük, majd 0 C°-on annyi 8n krómsav-oldatot adunk hozzá, amennyi ahhoz szükséges, hogy az oldat színe egy ideig narancs színű maradjon. Vízbe való öntés és metilén-kloriddal vég-65 zett «xtrahálás után nyers 6-oxo-/l 5 (10) -ösztrén-2
