152102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-metilén-szteroidok előállítására
152102 tillálása után a reakciókeveréket vízbe öntöttük, és a szokásos módon dolgoztuk fel. A kapott maradék súlya 9,0 g volt. Ezt a maradékot 540 ml metanolban oldottuk, majd 300 ml 3n sósavc oldatot adtunk a kapott oldathoz. Visszafolyó hűtő alatt 20 percen át való forralás után a reakcióelegyet feldolgoztuk. Aceton és éter elegyéből végzett átkristályosítással 6,2 g 3-keto-17béta~hidroxi-16--metilén-17alfa-metil-zl4 ösztrént kaptunk. Ugyanilyen módon alakítottuk át a 3-etoxi-17-ketot -16-metilén-zí 1,3 > s < 10 '-ösztratriént a megfelelő 17béta-hidroxi-17alfa~propil- és a 17béta-hidroxi-17alfa-butenü-vegyületté, a fenti 16--metilén-17-ketoszteroidot propil-magnézium-bromiddal, ill. butenil-magnézium-kloriddal reagáltatva, majd folyékony ammóniában nátriummal végzett redukció és sósavval való kezelés útján. Ezeknek a vegyületeknek az 1. példában leírt módon való észterezése útján a 17béta-hidroxi-17alfa-metil-vegyületeket átalakítottuk az ecetsavval, valeriánsawal, ill. béta-fenil-propionsávval képezett 17-észterekké, a 17béta-hidroxi-17alfa-propil-vegyületet az önántsavval, ill. laurinsawal képezett 17-észterekké, míg á 17--béta-hidroxi-17alfa-butenil vegyületet az ecetsavval, kaprinsavval, ill. béta-fenil-propionsavval képezett 17-észterekké. 4. példa: 1 g NaBHé-nek 3 ml vízzel készített oldatát hozzáadtuk 5 g 17-keto-16-metilén-zl4 -ösztrérr 150 ml metanollal készített oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagytuk 1 órán át, majd feldolgoztuk. Az 5,10 g súlyú maradékot benzolban oldottuk, és ezt az oldatot •25 g szilicium-dioxidon szűrtük. Éterből végzett átkristályosítás útján a maradékból 3,25 g 17béta-hidroxi-16-metilén-zí4 -ösztrént kaptunk, 103—106 C° olvadásponttal. 5. példa: 1,00 g 17bétaHhidroxi-16-metilén-/l4 -ösztrén 10 ml fenil-propionsavanhidriddel készített oldatát 120 C°-on melegítettük 3 órán keresztül.- Feldolgozás után 2,44 g maradékot kaptunk. > 100 g szilicium-dioxidon végzett kromatpgrafálás .alkalmával benzol és éter 19:1 atónyú elegy ével végzett eluálással 1,00 g olyan 'frakciót kaptunk, amelyből — éter és petroléteí- elegyéből átkristályosítva — 0,80 g 17béta—hidroxi-16-metilén-zl4 -ösztrén-17béta-fenil-propionáthoz jutottunk. 6. példa: - 55 0O g 3béta-hidroxi-17-keto-16-metilén-/l5 <*<»ösztrén 250 ml abszolút éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 1,7 g lítiumból és 10 ml etil-bromidból készített - etil-litium 150 ml éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szokásos módon dologoztuk fel, és így 5,50 g maradékot kaptunk. 10 C° hőmérsékleten 5,5 ml 8n Cr03 -oldatot (Jonesreagens) adtunk cseppenként a fenti ma-5 -radéknak 550 ml acetonnal készített oldatához* Ezen a hőmérsékleten további 10 percen át végzett keverés után a reakcielegyet a szokásos módon dolgoztuk fel. A maradék súlya 5,30 g volt. 10 Ezt a maradékot 330 ml olyan metanolban ' oldottuk, amelyhez 175 ml 3n sósav-oldatot aár tunk. Visszafolyó hűtő alatt 20 percen át végzett forralás után a maradék keveréket feldolgoztuk. Aceton és éter elegyéből végzett átkris-15 tályosítással 2,50 g 3-keto-17béta-hidroxi-17alfa-etil-16-metilén-zl4 -ösztrénhez jutottunk. 2,50 g 3-keto-17béta-hidroxi-17alfa-etil-16--metilén-J4 -ösztrén 60 ml jégecettel készített oldatához 0 C°-on 1,8 ml etán-ditiolt és 1,5 ml 20 BF3 -éterátot adtunk. Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó állás után a reakcióelegyet feldolgoztuk, és így 3,10 g maradékot kaptunk. Ennek a maradéknak 15 ml abszolút tetrahidro-furánnal készített oldatát — 50 C° hő-25 mérsékleten cseppenként adtuk 1,6 g nátriumnak 100 ml folyékony ammóniával készített szsuzpenziójához. Szobahőmérsékleten 10 percen át végzett keverés után óvatosan 15 ml abszolút alkoholt csepegtettünk a rendszerhez a nát-30 rium-felesleg eltávolítása céljából. A folyékony ammónia lehajtása, az elegynek vízbe való öntése és a reakciókeverék feldolgozása útján 2,50 g maradékhoz jutottunk. Éterből végzett átkristályosítással 1,50 g 17béta-hidroxi-16-35 -metilén-17alfa-etilzl4 -ösztrénhez jutottunk. 7. példa: A 6. példa utolsó részében ismertetett módon 40 a zl4 -3-keto-16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-propil-ösztrént és a z)4 -3-keto-16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-butenil-ösztrént a megfelelő 3-dezoxo-vegyületekké alakítottuk. Ezeknek a vegyületeknek az 1. példában leírt 45 módon való észterezése útján ecetsavval, béta-klór-propionsavval, borostyánkősavval, és béta-feni-propionsavval a megfelelő 17-észtereket kaptuk. 50 8. példa: 5,00 g 17-keto-16-metilén-z(4 -ösztrén-nek 150 ml abszolút tetrahidro-furánnal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 4,5 g magnéziumos ból és 7,5 ml allil-bromidból készített allil-magnézium-bromid 90 ml éteres oldatához. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszféra alatt 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 2n kénsav-oldattal savanyított jeges vízve öntöttük. 60 Extrakcióval végzett feldolgozás útján 6,00 g maradékot kaptunk. Petroléterből végzett átkristályosítással 3,6 g /t4 -16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-allil-ösztrént kaptunk, 54—57 G° olvadásponttal; forgatás: (alfa)D= —30° kloro-65 formban). .4
