152102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-metilén-szteroidok előállítására
Ezt- a vegyületet az 1. példában leírt módon a megfelelő 17-észterekké alakítottuk ecetsavval, kapronsavval, laurinsawal és béta-fenil-propionsavval. S 9. példa: 3,00 g 17-keto-16-metilén-zl4 -ösztrénnek ,100 ml absz. tetrahidro-furánnal készített oldatához cseppenként adtunk 40 ml olyan éteres oldatot, 10 amelyet 1 g magnéziumból, 0,1 g HgCl2 -ből és 3,5 ml propargil-bromidból előállított propargil-magnézium-bromiddal készítettünk., A reakció,elegyet nitrogén-atmoszféra alatt egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd ammónium- ^ • kloridot tartalmazó jeges vízbe öntöttük. Extrakcióval végzett feldolgozás útján 3,53 g maradékot kaptunk. Éterből végzett átkristályosítással 2,30 g zl4 -16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-propargü-ösztrént kaptunk, ,139—141 C°. 20 olvadásponttal; forgatás: (alfa)o = —36° klo- . roformban). A fenti vegyületet az 1. példában leírt módon alakítottuk át 17-acetáttá, 17-valerianáttá és 17béta-fenil-propionáttá. 25 10. példa: . 10,0 g /l5 <«>-3béta-hidroxi-17-keto-ösztrén 100 30 ml etilénglikol-monometilészterrel készített oldatához 5,0 g paraformaldehidet és 20,0 g dimetil-amin. HCl-t adtunk. A reakciókeveréket 2 órán át forraltuk visszafolyó hűtő alatt, 10%-09 vizes NaHC03 -oldatba öntöttük, majd az 1. 35 példában leírt módon dolgoztuk fel. Az így kapott maradékot 200 g szilicium-dioxidon szűrtük benzol és éter 9:1 arányú elegy ében oldva, és így ás (ö -3béta-hidroxi-16-metilén-17-keto-ösztrént kaptunk; olvadáspont 192—196 C°; 40 forgatás: (alfafc = +16° (kloroformban). Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon metil-litium segítségével alakítottuk át a meg- * fejelő 17béta-<hidroxi-17alfa-metil vegyületté; olvadáspont: 174—177 C°. s 45 •Ebből a vegyületből 10 g-ot oldottunk 1 liter toluolban és 100 ml ciklohexanqnban, majd az oldószerből 100 ml-t ledesztilláltunk, és ezt követően 10 g alumínium-izopropilátnak 200 ml • toluollal készített oldatát adtuk hozzá. A ré- 50 akció-keveréket 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraltuk. Vízgőzdesztilláció után a keveréket vízbe öntöttük, és metilén-klorid és tetrahidrofurán 3:1 arányú keverékével extraháltuk. Az " így kapott maradékot 200 g szilicium-dioxidon 55 9:1 arányú benzol-éter eleggyel kromatografáltuk, és így 7,1 g ^4 -3-keto-16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-metil-ösztrént kaptunk, 163—165 C° olvadásponttal;, forgatás: (alfa)o = —58° (kloroformban). ' 60 11. példa: 12,0 g magnéziumnak 175 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez nitrogén-atmosz- 65 iá • iö féra alatt hozzáadtuk 38,0 ml etil-magnézíum-bromid 176 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 30 percen át forraltuk visszafolyó hűtő alatt. Az így kapott etil-magnézium-bromid-oldatot acetilén átbubo~ rékoltatása közben hozzáadtunk 200 ml olyan tetrahidrofurán-oldathoz, amelyet acetilénnel telítettük. A fenti reakciókeverékhez hozzáadtuk 10,0 g z)5<6, -3béta-hidroxi-16-metilén-17-ketoösztrén 2O0 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát. A keveréket a 2. példában leírt módon dolgoztuk fel, és így ás (6 '-3béta, 17béta-dihidroxi—16-metilén-17alfa-etinil-ösztrént kaptunk. Ennek a terméknek a 10. példában leírt módon végzett oxidálásával 195—197 C° olvadáspontú zJ4 -3-keto-16-metilén-17béta-hidroxi-17alfa-etinil-ösztrént kaptunk; forgatás: (alfa^ = —11° (kloroformban). Ennek a vegyületnek az 1. példfban leírt módon végzett észterezése útján az ecetsavval, dekánsavval, palmitiiisavval, ill. béta-fenil-propionsavval képezett 17-észter ékhez jutottunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I. általános képletű új 16-metilén-sztéroidok előállítására — ahol Rí 2 hidrogénatomot vagy 1 oxigénatomot, R2 hidrogénatomot vagy acilcsoportot és R3 hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen alkilgyököt jelént —, amelyre jellemző, hogy a II. általános képletű kiindulási vegyületeket —ahol az A gyűrű a III., IV., V., VI. vagy VII,. képleteknek megfelelő szerkezetű lehet, mimellett, ha az A gyűrűn van 3-as helyzetű szubsztituens, az a kiindulási vegyületben átmenetileg védett lehet — adott esetben ismert módszerrel J4-3-oxo-sztereoiddá vagy zl4 -3-dezoxo-szteroiddá alakítjuk, és a 17-es keto-csoport redukálása útján, vagy a 17-es hidroxil-csoport alkilezésével, majd adott esetben észterezésével az I. képlet szerinti vegyület 17-es helyére bevisszük a szubsztituenseket, mi mellett a reakciólépéseket tetszés szerinti sorrendben hajtjuk végre. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy kiindulási vegyületként zl5 -3-hidroxi-16-metilén-17-keto-ösztrént használunk, amelynek a 3-as helyzetű hidroxil-csoport ja átmenetileg védett lehet, és a kívánt szubsztituenseket olyan módon visszük be a 17-es helyzetbe, hogy a 17-es keto-csoportot redukáljuk, majd a 17-es hidroxil-csoportot kívánt esetben alkilezzük, majd adott esetben észterezzük, és a zf5 ^3-hidroxicsoportot zJ4 -3-oxo-csoporttá oxidáljuk, mimellett az A gyűrű és a 17-es helyzetű szénatom átalakításait tetszés szerinti sorrendben végezhetjük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy zj*-16--metilén-17-keto-ösztrénből indulunk ki, és a -5
