152065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbosztirilszármazékok előállítására
152065 3 4 im.ino- vagy heptametiléniminogyököt, vagy pedig aikillel helyettesített polimetiléniminogyököket, mint pl. ,a 2-metil-piperidino- és 2,4-dimetil-piperidino-gyököt. A találmány szerinti eljárás első lépését a (III) általános képletű, rövidszénláncú alkanbi reakcióképes észterének legalább ekvimolekuiáris mennyisége, előnyösen fölös mennyiség alkalmazásával, melegítés közben végezzük. Meglepő, és a találmány szerinti reakciósorozat megvalósíthatósága szempontjából döntő az a megállapítás, hogy a kvaternerizálás sem a relatíve legbázikusabb, 4-es helyzetű aminocsoportnál, sem a 2-es helyzetű aminocsoportnál, hanem az l-es helyzetben megy végbe. A két tercier aminocsoport melegítés hatására akkor sem kvaternerízálődik, ha a reakcióképes észtert nagy fölöslegben alkalmazzuk, míg az egyik tercier aminocsoport hűtve kvaternerizálódik. A kvaternerizálásnál hozzáadhatunk szerves oldószert is, pl. acetont vagy butanont, vagy pedig a reakcióképes észter fölös mennyisége a reakció egyedüli közege is lehet. A reakcióképes észter és a minden esetben alkalmazandó oldószer forráspontjától valamint a szükséges reakeióhőmérséklettől függően, mely többnyire kb. 60° és 100° között van, a reakciót adott esetben zárt edényben foganatosítjuk. A (III) általános képletű, rövidszénláncú alkanolok alkalmas reakcióképes észterei főként azok jodidjai, bromidjai és kloridjai, valamint arilszulfonsavészterei, metanolszulfonsavészterei és kénsavészterei, pl. dimetilszulfát és dietilszulíát. A (IV) általános képletű közbenső termék hidrolízises átalakítása (K) általános képletű vegyületté pl. úgy történik, hogy azt hígított vizes vagy vizes-alkanolos alkálilúggal, különösen nátronlúggal hozzuk össze. Ez az átalakítás a közeg forráspontján végezhető gyakran azonban már szobahőmérsékleten vagy mérsékelten fokozott hőmérsékleten is kellő sebességgel végbemegy. Ha a kiindulási anyagot a lúgos reakcióközegnek az oldáshoz éppen elegendő mennyiségében oldjuk, akkor a hidrolízis felléptét könnyen felismerhetjük azon, hogy az (I) általános képletű, nehezen oldódó vegyület olaj alakjában csapódik ki. A i(II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy 2,4-dÍklórkinolint — mely az R2 és R;> meghatározásának megfelelően lehet helyettesítve — valamely rövidszénláncú dialkilamin vagy valamely polimetilénimin moláris mennyiségének legalább a kétszeresével valamely savlekötőszer jelenlétében reagáltatunk. Ilyen szerként általában tercier szerves bázisok, pl. trietilamin, vagy a reakcióban résztvevő szekundér amin fölös mennyisége jön tekintetbe. Az Rí és R; > meghatározásának megfelelően esetleg helyettesített 2,4-díklór-kinolin klóratomjait ugyanabban a munkafolyamatban két eg5r enlő, rövidszénláncú dialkilaminogyökkel, ill. poiimetílénaminogyökkel helyettesítjük vagy pedig valamely savlekötőszer jelenlétében lépésenként két különböző, definiált szekundér amin egy-egy ekvivalensével hozhatjuk cserebomlásba. Ennél a fokozatos cserebomlásnál közbenső termékként 2-dialküaminovagy 2-polimetiiénimino-4-klór-kinolint kapunk, amelyet az R.5 és R,-, gyököket tartalmazó szekundér aminnal valamely savlekötőszernek vagy ezen amin fölös mennyiségének jelenlétében tovább reagáltatunk. Az (I) általános képletű, a találmány szerint kapott vegyületeket kívánság esetén szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóikká alakítjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak pl. ezek: sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szilicilsav és mandulasav. Az Í(.I) általános képletű vegyületek a bevezetésben említett farmakológiai tulajdonságaik alapján pí. fájdalomcsillapításra és reumás' betegségek kezelésére alkalmasak, amikoris orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A (IV) általános képletű kvaternér sók bakteriosztatikus hatékonyságot mutatnak, aholis külön ki kell emelnünk az R(, RÍ, R5, R ( ; és R 7 metilcsoportokkal képzett vegyületeknél fellépő hatást izonikotinsavhidrazidnak ellenálló gűmőtörzsekkel szemben. A találmány szerinti eljárás lefolytatását az alábbi példák világítják meg közelebbről, melyek azonban nem egyedül lehetséges megoldások. Részeken súlyrészeket értünk, melyek úgy viszonylanak a térfogatrészekhez, mini. a gramm a köbcentiméterhez. 1. példa: a) 100 rész etanolban oldott 10 rész 2,4-diklór-kinolint 50 rész 33%-os etanolos dimetilamin oldattal elegyítünk és az oldatot 15 órán át acélautoklávban 150°-ra hevítjük. Kihűlés után az oldatot bepároljuk és a maradékot kloroform-éterrel (1 : 1 kirázzuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza, mely 120°-on és 0,01 mm nyomáson desztillál. Az így kapott 2,4-bisz-dimetilamino-kinolin kristályosan szilárdul meg. E vegyület, miután éterből átkristályosítottuk, 68—70°-on olvad. A termelési hányad 2,4-diklór-kinolinra vonatkoztatva 96%. b) 1 rész 2,4-bisz-í(.dimetilamino)-kinolint 1 i'ész metiljodiddal és 5 rész acetonnal bombacsőben 15 órán át 100°-on hevítünk. A kihűlés után a kikristályosodott l-metií~2,4-bisz-(dimetilamino)-kinoliniumjodidot leszívatjuk; 178— 182° olvadáspontú tűket kapunk. Metanol-éterből átkristályosítva 183—184° olvadásponté színtelen kristályokhoz jutunk. A termelési hányad 2,4-bisz-dimetilamino-kinoIínra vonatkoztatva 73%. c) 1 rész l-metil-2,4-bisz-i(dimetilamino)-kinolinium-jodidot 5 rész forró vízben oldunk és 4 rész 2-n nátronlúgot adunk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kihűlés után elkülönülő olajat éterben felvesszük. Az éteres oldat elkülönítése és az oldószer elpárologtatása után visszamaradó olaj 10 15 20 25 30 .10 40 r> 0 53 60 2
