152038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alloxazinszármazékok, adott esetben 5-N-oxialloxazinszármazékokkal együtt való előállítására
3 152038 A. hidratálási termékekké '(alloxazinek) átalakíthatók. Gyorsabban és teljesebben megy végbe a cilizálási reakció általában, ha a nitrozáló oldatot melegítjük, tehát HNO2 jelenlétében, mimellett ismét alloxazinek, ül. utóbbiak és 5-N-oxid-származékaik keverékét kapjuk. A kapott alloxazin-5-íN-oxi-alloxazin-keverékék frakcionált kristályosítással különíthetők el. Azonban, ha a keveréket pl. Raney-nikkellel redukciónak vetjük alá, akkor az 5-iN-oxidszármazékok a megfelelő alloxazinekké alakíthatók át és ezáltal egységes termékek nyerhetők. A nitrozálás kivitelezése ismert módon történhet, mint pl. vizes közegben í Na,N0 2 /HiCl-el vagy alkoholban a salétromsav észtereivel, mint pl. izoamilnitrittel. A (3) ált. képletű 4-fenilamino-uraeü-szárrnazékok vízben nehezen oldhatók, ilyen esetben a reakciót szuszpenzióban folytatjuk le. A találmány szerintii reakciófolyamat alloxazinek előállítására minden ismert szintézislehetőségtől eltérő és alkalmazása során egy lépésben, a megfelelően szubsztituált 4-fenilamino-uracilszármazékokbóL eljuthatunk az alloxazin-5-N-oxi-alloxazin keverékhez. A kiindulási termiékek az alábbiakban leírt, ismert módszerekkel könnyen 'előállíthatók. 1. Az 1- és/vagy 3-helyzetben megfelelően szubsztituált 4-amino-uracileknek a :(4) általános képlet szerinti aminhidrokloridokkal való átaminálása során, miely (4) képletben R3 jelentése fentebbiekkel azonos [C. W. Whitehead és J. J. Traverso, J. Am. Cibem. Soc, 82, 3971 (I960)]. 2. Az 1- és/vagy 3-helyzetben megfelelően szubsztituált 4-klóruracileknek az (5) általános képlet szerinti aminekkel való reagáltatásával, mimellett az (5) képletben az R3 sz'ubsztituens jelentése fentebbiekkel megegyezik [W. Pfleiderer és K. H. Sehnüdehütte, A. 612, 158 -(1958), W. Pfleiderer és H. Ferch, A. 615, 52 (1958)]. A fenti reakcióhoz szükséges 4-klór-uracilek könnyen hozzáférhetők és részben egy reakciólépésben nyerhetők [G. Strauss, A. 638, 205 :(1960)]. A felsorolt vegyületek szerkezete elemi analízissel, valamint UV és UR színképpel lett meghatározva. A szóbanforgó vegyületek ezenkívül más módszerrel, pl. a szakirodalomból ismert módon állíthatók elő, így mind az olvadáspontjuk, mind az UV színkép, a vegyületek azonosítására felhasználható. A szerkezeti bizonyosság fontos szerepet játszik, mivel a reakció menete előre nem látható, és más reakciólépésék is elképzelhetők. A leírt alloxazin-származékok és ezek S-ŰSr-oxidszármazékai gyógyszerként pl. diuretikumként nyernek alkalmazást! A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítását célozzák. 1. példa: 2,3 g i(0,01 mól) l,3-dimetil-4-femlamino-uracilt feloldunk 30 ml alkoholban és lassú ütemben 5 ml izoamilnitritet csepegtetünk hozzá. 5 csepp etanolos sósav oldat hozzáadása után sárga kristályok válnak ki, melyeket félórás keverés után leszívatunk. Kitermelés: 2 g 1,3-dimetilalloxazin + 5-ÍN-oxi-l ,3-dimetilallox-5 azin, op. 233—235 C°. A keveréket 150 ml acetonban oldjuk és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk. A hidrogénfelvétel befejezése után az elegyből a katalizátort leszívatjuk és az: oldószert bepároljuk. 1,8 g 1,3-dimetil-10 -alloxazint kapunk, amelynek op-je acetonból való átkristályosítás után 247—247,5 C°, mólsúly 242, összegképlet Ci2HioN/1 0 2 . Számított: C: 59,5%, H: 4,16%, N: 23,15%. Talált: C: 59,65%, H: 4,3'%, N: 23,4%. 15 2. példa: 2,3 g '(0,01 mól) l,3-dimetil-4-feniMmino-ur•acilt és 1 g INaNi(>2-t 70 ml vízben szuszpendá-20 lünk és keverés köziben savas kémhatásig 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, miközben az anyag sárgára színeződik. Fél óráig tartó keverés után leszfvatjuk és vízzel kimossuk. Kitermelés: 2,3 g 1,3-dimetil-alloxazin + 5-tN-oxi-alloxazin, op.: 25 195—205 C°. Frakcionált kristályosítással acetonból sárgászöld anyag nyerhető, op.: 236—237 C°. Kitermelés: 1 g 5-iN-oxi-l,3-dimetil-alloxazin. Analízis (C^H^N/As, 258): 30 Számított: C: 55,8%, H: 3,9%, N: 21,7%. Talált: C: 55,84%, H: 4,04%, N: 21,96%. 3. példa: 35 A 2. példa szerint járunk el, azonban a 2,3 g 1,3-dinietil-alloxazin és 5-N-oxi-származőkának keverékét acetonos közegben Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. 2,0 g 1,3-dimetil-alloxazint kapunk, amelynek op.-je 247—1'-- ~°. 40 4. példa: 6 g (0,02 mól) l,3-dimetil-4-etoxifenilaminouracilt (op. 161—163 C°) feloldunk 50 ml alkom hóiban és 6 ml izoamilnitritet, majd 5 csepp etanolos sósav oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben (sárgás-vörös színeződés). Félórás keverés után a narancssárga kristályokat leszívatjuk, 4,4 g l,3-dimetil-7-etoxialloxazin + 5-50 -N-oxi-l,3-d:i:metil-7-etoxi-alloxazin keveréket kapunk, op. 21-6—-219 C°. A keveréket 250 ml acetonban Raney-nikkellel redukáljuk. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszívatjuk és az oldószert 53 .beszűkítjük. Acetonból való átkristályosítás után 4 g l,3-dimetil-7-etoxi-alloxazint kapunk, op. 237—238 C°. Analízis '.(CvM-uN ,t 0 3 , 286): Számított: C: 58,7%. H: 4,93%, N: 19,6%. CO Talált: C: 59,01%, H: 5,19%, ;N: 19,62%. 5. példa: 2,5 g (0,01 mól) l,3-dimetil-4-p-metilfenil-C,J amino-uracilt feloldunk 150 ml alkoholban és 2
