152014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5H-dibenzo-(a,d)-ciklohepténszármazékok előállítására

3 152014 i A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában, de célszerű alkalmazásmódjuk tabletta vagy porformában perorális adagolás, nyújtott hatású tabletták stb. Ha perorálisan vagy parenterálisan adagoljuk, akkor kielégítő eredményt érhetünk el 25—500 mg-ig terjedő napi adaggal, melyet célszerűen napi időtartamon belül megosztva vagy nyújtott felszívódóképességre kiszerelt formában használunk fel. A vegyületek célszerűen nem toxikus addíciós sóik formájában adagolhatok, és mind ezek a sók, mind egyéb nem toxikus sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (1) általános képlet szerinti vegyületek, mely képletben X halogént jelent, a 10,11-dihidro-3-halogén-5H-dibenzo-(a,d)-ciploheptén-5--onból állíthatók elő, ha utóbbiakat halogénszulfonsavakkal kezeljük. A kapott 10,11-dihidro-7-halogén-3-halogénszulfonil-ketont valamely mono- vagy dialkilaminnal kondenzáljuk, amikor is a 3-helyzetben alkillal helyettesített szulfamoil-10,ll-dihidro-7-halogénketont kapjuk. Ezt ismét kondenzáljuk egy Grignard vegyülettel, a kapott Grignard-adduktot hidrolizáljuk, és az így nyert megfelelő 3-alkil-szulfamoil-5--hidroxi-5-(3-tercier-aminopropil)-származékból vízelvonást végzünk. A fentebb leírt reakciófolyamat az I reakcióvázlaton szemléltethető. Az I reakcióvázlaton Hal és Y halogént jelent, míg a többi R szubsztituens jelentése fentebbiekkel megegyezik. A (2) általános képlet szerinti vegyületek, mely képletben X halogént jelent, előállítását úgy végezzük, hogy az I reakcióvázlaton 2 lépés után kapott közbenső terméket dehidrogénezzük. Az így nyert 10,11-helyzetben telítetlen ketont az I reakcióvázlaton 3 és 4 lépéssel jelzett műveletek segítségével alakíthatjuk a kívánt végtermékké. A folyamatokat a II reakcióvázlaton szemléltetjük. A II reakcióvázlaton Hal, R, R', R" és R'" jelentése fentebbiekkel azonos. Az (1) és (2) általános képlet szerinti vegyületek, amely képletben X hidrogént jelent, előállítása úgy történhet, hogy az előbbi reakcióvázlaton 2 vagy 5 lépésből nyert terméket dehalogéiiezésnek vetjük alá, amikor is a halogénatomot hidrogénnel cseréljük le. A dehalogénezett keton kívánt végtermékké való átalakítása a 3 és 4 lépés segítségével kivitelezhető. Az előbbi folyamatokat a III reakcióvázlat szemlélteti világosan. A III reakcióvázlaton Z brómot vagy jódot jelent, míg R, R', R" és R'" jelentése fentebbiekkel megegyezik. A 10 és 11 szénatomok között levő szaggatott vonal azt jelenti, hogy a vegyületek e helyeken telítettek vagy telítetlenek lehetnek, mimellett a telített vegyületet a leírásban és igénypontokban mindenhol 10,11-dihidro megjelöléssel láttuk el. A 6. vagyis dehalogénezési lépés kivitelezése során lényeges az, hogy az eltávolítandó halogénatom bróm vagy jód legyen, mivel az alábbiakban részletesebben kifejtett reakciókörülmények között a 6 dehidrogénezési lépés kivitelezése során fluor vagy klőratomok eltávolítása nem lehetséges. Ezért, ha oly (1) vagy (2) általános képlet szerinti vegyületek, melyekben X hidrogént jelent, előállítását célozzuk, akkor az szükséges, hogy vagy a 10,ll-dihidro-3-jód-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-onból, vagy célszerűen a 3-bróm-10,ll-dihidro-5H-dibenzo(a,d)-cikloheptén-5-onból induljxmk ki. Ha pedig oly (1) általános képlet szerinti vegyületek, melyekben X hidrogént jelent, előállítása kívánatos, akkor nem szükséges a 6 dehalogénezési lépés előtt az 5 dehidrogénezést is elvégezni. Ezek szerint adott esetben, a 2 lépésből eredő vegyületet először dehalogénezzük, majd a kapott 3-alkil-szulfamoil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-ont dehidrogénezésnek vetjük alá a 10,11-helyzetben telítetlen ketonszármazék előállítása végett. A kapott keton kívánt végtermékké való átalakítása ezt követően a 3 és 4 lépéssel történhet, mint fentebb. Az itt kifejtett folyamatokat a IV reakcióvázlaton szemléltetjük. A IV reakcióvázlaton Z, R, R', R" és R'" jelentése fentebbiekkel egyező. A kiindulási vegyület, vagyis a fenilgyűrűn 3-helyzetben halogénnel helyettesített 10,11-dihidro-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-on előállítását a szakirodalom ismerteti, ez tehát a 3--klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-on szokásos előállítási módszereivel nyerhető. A szakirodalom szerint előállított 3-bróm-lü,ll-dihidro-5H-dibenzo-(a,d)cikloheptén-5-on olvadáspontja 79,5—80,5 C°. A szintézis 1 lépése a 10,ll-dihidro-3-halogén-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-on halogénszulfosavval, célszerűen fluorszulfosavval való reagáltatásából áll. A folyamat eredményeképpen a megfelelő 10,ll-dihidro-7-halogén-3-halogénszulfonil-5H-dibenzo-(a,d)-cikloheptén-5-ont nyerjük. E lépés kivitelezése során lényeges mozzanat az, hogy 3-helyzetben halogénezett ketonból induljunk ki. A halogén ugyanis mint blokírozó csoport hat, ezáltal meggátolja a nem kívánt di-(halogénszulfonil)-csoporttal helyettesített keton képződését. A fent említett ketonszármazék fluorszulfosavval való reakciója például egy megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében folytatható le. Azonban külön oldószer felhasználása nem szükséges, mivel maga a fluorszulfosav betöltheti ezt a szerepet. A reakció szobahőmérsékleten vagy pedig emelt hőmérsékleten 100 C°-ig való felhevítéssel folytatható le. A reakció kivitelezésére célszerűen a 80—90 C° közötti hőmérséklettartományt használjuk fel. Előnyös az, ha a fluorszulfosavat feleslegben alkalmazzuk, főképpen akkor, ha az egyben az oldószert is pótolja. A reakciót a teljessé tételig folytatjuk, az ehhez szükséges reakcióidő eltelte után a terméket elkülönítjük. Ebből a célból a reakciókeveréket jeges vízre öntjük, és a kivált terméket szűrjük. A nyersterméket tovább 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2