151960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intravénásan adható vaskészítmények előállítására
8 151960 4 ható, intravénásán adható vaskészítményeket állíthatunk elő, ha a ferri-alakban levő kolloidális vas oldatot nem szabad cukorhoz, cukor-oxidációs termékhez vagy poliszacharidhoz, hanem valamely cukor vagy többértékű alkohol foszfátészteréhez kötjük komplex-alakban. Ezek a komplexképzésre alkalmazott vegyületek a szervezet anyagcseréjének közbeeső termékei és így a szervezet számára metabolizálhatók. A találmány szerinti készítményekben tehát a vasat foszfátészter alakjában, foszfáttal együtt kapcsoljuk szerves vegyülethez, és így a szervezetbe három felhasználható komponenst juttatunk, melyek egyike a szükséges háromvegyértékű vas, a két másik alkotórész pedig a szervezet anyagcseréjében jól hasznosítható; az ilyen vas (Ill)-komplexek emellett az eddig ismerteknél lényegesen előnyösebbek a gyógyászati alkalmazás szempontjából is. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy ha a szervetlen kolloid ferri-vegyületet a cukrok vagy többértékű alkoholok foszforsavészterei sóinak vizes oldatához adjuk, olyan a vasat vízben oldódó szerves komplex alakjában tartalmazó készítményt nyerhetünk, amely megfelelő módon sterilizálva és stabilizálva intravénásán adható, és az eddigieknél lényegesen jobb hatást fejt ki a hemoglobin szintézisére, illetve a vas beépülésére. Ha szervetlen kolloid vas vizes oldatához, (mely kb. 5% vas (IH)-oxid tartalmú) glükóz-1-foszfát dikáliumsó dihidrát híg vizes oldatát adagoltuk, azt tapasztaltuk, hogy bizonyos mennyiség hozzáadása után csapadékképződés következett be. Az így leválasztható csapadék a teljes vasmennyiséget magában foglalta. A glükóz-1-foszfát oldat további adagolására az előzőleg képződött csapadék teljesen feloldódik. Ilyenkor tiszta, átlátszó barna színű komplex oldatot kapunk, melynek pH-ja általában 6,0— 6,2. Az előállításhoz szükséges szervetlen vaskolloid oldat elkészíthető pl. a Magyar Gyógyszerkönyv IV. kiadásának (Budapest, 1933) 216. oldalán található leírás alapján (Liquor ferri oxichlorati). A glükóz-1-foszfát vízoldható sója ismert eljárásokkal (pl. R. M. Mc Cready és W. Z. Hassid leírása, S. P. Colowick, N. O. Kaplan, Methods in Enzymology, III. kötet, 137. oldal) állítható elő. Számos tény igazolja azt, hogy a preparátum előállításakor új, komplex vegyület képződik. Ezek között megemlítjük a következőket. A foszfátészter adagolásakor csapadék formájában válik ki a komplex, mely csapadék vízben nem, csak a foszfátészter feleslegében oldódik. A foszfátészter egy része tehát szorosan kötődik a komplexben, másik része pedig a komplex oldatban tartásánál játszik szerepet. Az elkészített komplex oldatból kísérleteink szerint már 0,5 térfogat alkohol hozzáadására a komplex csapadék formájában leválasztható, úgy, hogy a csapadék a teljes vasmennyiséget magában foglalja. Ugyanilyen alkoholkoncentráció nem okoz csapadékképződést a vaskolloid, ill. a glükóz-1--foszfát önálló, a preparátum körülményeivel azonos hígítású vizes oldataiból. Az alkohollal leválasztott komplex méréseink szerint az összes bevitt glükóz-1-foszfát 30%-át tartalmazza szorosan kötve, míg a glükóz-1-foszfát 70%-a a szupernatansban marad, tehát csak az oldatban 5 tartásban játszik valószínűleg szerepet. Erre utal az is, hogy a bevitt összes glükóz-1-foszfátnak körülbelül fele dializáiható a preparátumból. A fenti mérések alapján azt mondhatjuk, hogy az elkészített preparátum 1 ml-ében olyan komplex 10 található, amely 10,3 mg vasat tartalmaz 6,4 mg glükóz-1-foszfáthoz komplex formában kötve. Ugyanakkor 14,8 mg glükóz-1-foszfát lazábban kötött formában található. A vas-foszfor arány a mérések szerint á preparátumban 3,23, míg a 15 komplexben 10,7. A komplexképződés további bizonyítéka, hogy a vaskolloidból a vas már kis mennyiségű Na2 HP0 4 oldat hozzáadására kicsapódik, a komplex oldathoz ugyanilyen mennyiségű 20 Na2 HP0 4 oldatot adva csapadékképződés nem észlelhető. A heparinnal vagy oxaláttal alvadásmentessé tett vér szervetlen vaskolloid hatására vérrögök képződésével reagál. A találmány szerint előállított vas-glükóz-1-foszfát komplex 25 vérrel jól elegyedik, vérrögök nem képződnek. Az anorganikus vaskolloid nyulak fülvénájába adva intenzív trombusképződést okoz, majd az állatok egy órán belül elpusztulnak. A találmány szerinti készítmény ugyanilyen mennyiségű 30 vasat tartalmazó adagját adva trombusképződés nem lép fel, az állatok látható károsodás nélkül életben maradnak. A glükóz-1-foszfáttal történt komplexképzéssel analóg folyamat játszódik le akkor is, ha 35 nem cukorfoszfáttal, hanem többértékű alkoholok foszfátészterével, pl. a glicerofoszfát alkálifém sójának híg vizes oldatával reagáltatjuk a fent leírt vaskolloid oldatot. Ily módon ugyanolyan jó tulajdonságokkal rendelkező intra-40 vénás vaskészítményhez juthatunk. Az eddig ismeretes intravénásán adható vaskészítmények közül a ferrum hidroxidatum sacharatum és a vasdextrán azok, melyek a legtöbb hasonlóságot mutatják a találmány sze-45 rinti új készítményekhez, főleg abban a tekintetben, hogy ezek is vaskolloidot tartalmaznak komplex kötésben. A komplexkötés módja azonban egészen eltérő a találmány szerinti készítményeknél, a foszfátcsoport jelenléte miatt. 50 A találmányban leírt készítmények emellett több olyan előnnyel rendelkeznek az eddig ismeretes készítményekkel szemben, melyek döntőek a felhasználás szempontjából. Ezek az előnyök a következők: 1. A komplex vegyület elő-55 állítása közben nem kell olyan erélyes kémiai behatásokat alkalmazni (magas hőmérséklet, szélsőséges pH-érték), mint pl. a ferrum hidroxidatum sacharatum készítésénél (Lancet L, 686, Í949), ahol lúgos közegben 130 C°-ra való 60 melegítés szükséges. Ily módon kisebb a káros mellékreakciók lehetősége. 2. A találmány szerinti készítmények előállítási eljárása egyszerűbb és reprodukálhatóbb az eddigieknél, ami döntő az ipari alkalmazás szempontjából. 3. A 85 találmány szerinti készítményekkel az eddigiek-2
