151960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás intravénásan adható vaskészítmények előállítására
151960 5 6 nél jobb gyógyászati hatás érhető el, ami a vegyület komponenseinek az anyagcserébe való gyorsabb és teljesebb bekapcsolódásával magyarázható. A találmány szerinti eljárásban a reagáló anyagok elegyítése tetszőleges módon történhet, de célszerűbb, ha a foszfátészter oldatához adjuk a vaskolloidot, és nem fordítva, mert a stabilitás szempontjából előnyösebb, ha az elkészítésnél csapadék nem képződik. Ugyancsak a stabilitás szempontjából előnyös, ha a vízoldható foszfátészter oldata nátriumcitrátot is tartalmaz, A találmány szerint készült intravénás vaskészítmény átlátszóságát és eltarthatóságát 30—60 perces 100 C°-on történő hőkezelés fokozza. A találmány szerinti készítmények hatásosságának kipróbálására a következő kísérleteket végeztük. Nyulakat véreztetéssel anémiássá tettünk, majd négy napon át az 1. példa szerinti készítmény 0,5 ml-es adagjával kezeltük őket fülvénán át. A nyulak vérében a retikulocita számot két héten át kontrolláltuk. Két hét múltán újból intravénás injekciókat adtunk a fenti módon, melyet a retikulocita szám egy hetes kontrolálása követett. Ugyanakkor meghatároztuk a nyulak vérének hemoglobin-vastartalmát a véreztetés után, majd az intravénás készítmény beadását követően. Kontroli-nyulakat véreztetés után nem kezeltünk a találmány szerinti készítménnyel. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti intravénás készítmény hatására a nyulak vérében a retikulocita-szám emelkedett. A kezelést követő egy hét után a retikulocita-szám normalizálódott, majd a második intravénás injekciózás hatására újra retikulocita-szám emelkedés következett be. Az intravénás készítmény adása előtt a hemoglobin-vas átlagértéke 28,8 mg% volt, a találmány szerinti intravénás készítmény adása után (összesen 10 alkalommal kaptak a nyulak 0,5 ml vaspreparátumot) 37,75 mg%-ra emelkedett. Ez idő alatt a kontrollok hemoglobin-vas értéke 30,3 mg%-ról csak 32,7 mg% átlagértékre emelkedett. Tehát a kezelt nyulak hemoglobin-vastartalma átlagosan 9%-kal emelkedett, szemben a kontroll nyulaknál észlelt 2%-os emelkedéssel. Az adatok kétségtelenül igazolják, hogy a bevitt komplexből a vas beépül a hemoglobinba, tehát a készítmény határozottan hatásos. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 7,2 g háromszor átkristályosított glükóz-1--foszfát dikáliumsó-dihidrátot feloldunk üvegkészülékben desztillált vízben 240 ml végtérfogafra. A kapott oldathoz, mely rendszerint kristálytiszta (zavarosság esetén G 4 jénai üvegszűrőn átszűrjük) 100 ml kb. 5% Fe2 Q 3 tartalmú vaskolloid oldatot adagolunk lassú ütemben, állandó kevergetés közben. Az átmenetileg képződő csapadék a keverés hatására azonnal feloldódik. Az elkészített oldatot, mely barnásvörös színű, 2 ml-ként ampullázzuk, majd lezárás után 100 C°-on tartjuk forró vízfürdőbe mártva 1 óráig, végül lehűtjük. Ily módon steril intravénás vaskészítményt nyerünk, melynek vastartalma 10,3 mg ml-enként. Szárazanyagtartalma 3,93 g/100 ml készítmény. Szárazanyagtartalma dialízis után 2,346 g/100 ml készítmény. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő dikálium-glükóz-1-foszfát dihidrát és vaskolloid oldat előállítása a következő módon történik: a) A giükóz-1-foszfátot keményítőből, anorganikus foszfát jelenlétében burgonyafoszforiláz:zal való lebontással állítjuk elő. Tisztítása úgy történik, hogy a szervetlen foszfát feleslegét lúgos közegben Mg"1 ""'" ionokkal választjuk le, majd kationcser élő gyantán átengedve további szennyezéseket távolítunk el. Ezután a glükóz-1-foszfát aniont anioncserélő gyantával megköttetjük, majd mosás után lúggal eluáljuk és az eluátumból kristályosítjuk (lásd R. M. Mc Cready és W. Z. Hassid leírását S. P. Colowick N. O. Kaplan: Methods in Enzymology Vol. Ill, 137.). Az átkristályosítást úgy végezzük, hogy pl. 15 g glükóz-1-foszfát dikáíiumsó-dihidrátot oldunk 100 ml desztillált vízben, 1 ml 1%-os KOH oldatot adunk hozzá, majd az oldathoz, melyet jégbe hűtöttünk, lassan másfél térfogat jéghideg 96%-os etilalkoholt keverünk hozzá. Két-három nap állás után a kristályokat abszolút alkohollal mossuk, majd CaCl2 felett vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. b) A vaskolloid oldat előállítása a Magyar Gyógyszerkönyv (IV. kiadás, Budapest, 1933, 216. o.) leírása alapján a következőképpen történik. 360 g 50%-os FeCl3 oldathoz 360 g desztillált vizet adunk, majd hűtés közben 270 g tömény NH4 OH oldat és 270 g desztillált víz elegyét adjuk hozzá rázogatva, részletekben, úgy, hogy az előző részlet nyomán keletkezett csapadék feloldódását mindig bevárjuk, A vörösbarna tiszta folyadékot kevergetés közben 90 g tömény NH4 OH oldat és 7000 g desztillált víz elegyébe öntjük. A képződött csapadékot dekantálás után addig mossuk vízzel, míg a mosóvíz salétromsavas ezüstnitráttal nem zavarosodik már meg. A csapadék összes súlya kb. 360 g. A csapadékhoz 30 g tömény sósavat adunk, majd hűvös helyen kavargatjuk mindaddig, míg a csapadék tökéletesen fel nem oldódott. Feloldódás után 1,045—1,050 fajsúly eléréséig hígítjuk desztillált vízzel. Sötét vörösbarna színű, enyhén vasas ízű tiszta átlátszó folyadékot kapunk, amely 3,5% vasat, 5% Fe2 0 3 -ot tartalmaz. 2. példa: Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy glükóz-1-foszfát dikáliumsó dihidrát 240 ml vizes oldatában 0,96 g nátriumcitrátot is feloldunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
