151900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív vegyületek előállítására
3 rolízis lefolytatására; ez a közeg 0,1—1 mól piridint tartalmazzon 1 mól félészter-kloridra számítva és emellett olyan legyen,, hogy abban mind a félészter-klorid, mind pedig a piridinnek az elszappanosítás' során képződő félésztersója oldható legyen. Az így kapott tiszta racem félésztert azután a szokásos módszerekkel, pl. a diasztereomér cinkonidin- vagy johimibinsókon át bonthatjuk szét optikailag aktív összetevőire. Az optikailag aktív 2-metil-2-benziloxi-malonsav-monoalkilészterek élőállításának másik lehetséges eljárása abból áll, hogy a vegyület nyers -racem elegyét az anhidropilozin-són keresztül bontjuk szét optikailag aktív összetevőire. Minthogy a nyers raoem félészternek az ilyen célokra általában alkalmazott cinkonidin, ill., johimfoin bázisok segítségével történő rezolvalása •— amint ezt fentebb már említettük — nem bizonyult lehetségesnek, meglepő az, a felismerés, hogy anihidropilozin segítségével ez a rezolválás végrehajtható, Ezen az úton tehát lehetségessé válik a vegyület előállítása során közvetlenül kapott szennyezett racem félészterből egyenesen a természetes peptidszerű anyarozsalkaloidok, ill. peptid-maradékuk szintéziséhez szükséges í(R)-i(+)-2-metil-2-benziloxi-malonáav-monoalkilészterekhez jutni. -Az ilyen monoalkilészterökiből azután, előnyösen tionilkloridnak klórozószerként és dimetilformamidnak oldószerként való alkalmazásával, könnyen előállíthatjuk a tiszta S-, ( + )-2-álkil-2--benziloxi-malonsav-félészterkloridot. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány Iköre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigált értékek.. 1. példa: Racem 2-:metil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészter '(nyers termék). 577 g (2,06 mól) nyers 2-<metil-2-benziloxi-malonsav-di-etilésztert 1730 ml absz. etanolban oldunk és az oldatot +10° hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz keverés' közben, fél óra alatt, 10—15° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 118 g káliumhidroxid (2,11 mól) 1150 ml absz, etanollal készített oldatát. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A raákcióelegy feldolgozása előtt az etanolt 50° hőmérsékletű fürdőben elpárologtatjuk, a maradékot 5O0 g jég, 500 nil telített vizes nátriumhidrogénkanbonát oldat és 300 ml víz elegyével hígítjuk és az így kapott vizes-alkálikus oldatot a semleges részek eltávolítása céljából 3X1 liter toluollal extraháljuk. A félészter nátriumsójának így kapott vizes oldatát jéghideg hígított foszforsavval megsavanyítjufk (2,5—3 pH-értékre), majd 3X1,5 liter benzollal extraiháljuk, a benzolos oldatot 2 X 0,5 liter vízzel mossuk, majd 500 g riátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 50'—€0" hőmérsékleten eltávolítjuk, amikoris 4 maradékként viszkózus, gyengén sárgára színe-20 zett olaj alakjában kapjuk a félésztert; n^ = = 1,5018. 5 2. példa: Az (R)-(+)-2-metil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészter anhidropilozin-sója. 10 382 g (1,425 mól) anhidropilozin 750 ml izopropanollal készített forró oldatához egyszerre hozzáadjuk 359 g '(1,425 mól) racem 2-metil-2~ -benziloxi^malonsav-mdhoetilészter 150' ml izo-15 propanollal készített oldatát, majd az elegyet 30°-ra hűtjük le, beoltjuk és szobahőmérsékleten éjjelen át kristályosodni hagyjuk. A kristályos terméket az anyalúgnak a 'kristálytömegről való lehetőleg teljes leszivatása útján el-20 különítjük és izopropanol és heptán elegyével a szűrőn utána mossuk. Eziután a terméket 450 ml izopropanol és 100 ml heptán elegyéből átkristályosítjuk,, az anyalúgot eltávolítjuk és a kristályokat ismét utána mossuk 75 ml izo-25 propanol és 25 ml heptán elegyével. Ily módon nagyvákuumban történő szárítás után tiszta állapotban kapjuk az (R)-(+)-2-metil-2-benziloxí|-malonsav-monoetilészter anhidropilozinrsójáí, 102—103°-on olvadó, szétmállott, színtelen pál-30 20 cikás kristályok alakjában; [a]D = +24,5 ; •(c—2 etanolban). 3. példa: 35 (R)-( + )-2-metil-2-benziloxi-malonsav-monoetilészter. 200,5 g (0,385 mól) '(.R)-( + )-2-metil-2-benzil-40 oxi-málonsav-monoetilészter-anhidropilozinsót (op. 102—103°) 1,5 liter éter és 600 ml 2 n kénsav oldat között addig rázunk, míg az anyag teljesen fel nem oldódik. Ezután a kénsavas oldatot még kétszer extraháljuk, eseteriként 1,5 45 liter éterrel. Az anhidropilozinnak a félészterből való mennyiségi' elválasztása céljából- a kapott három éteres oldatot további négy ízben kirázzuk 100—100 ml 2 n kénsavoldattal. Ezután az éteres oldatokat vízzel semlegesre mossuk, 50 nátriumszulfáton alaposan megszárítjuk és az étert 50° hőmérsékleten eltávolítjuk. Ily módon gyengén sárgás színű olaj alakja-20 20 ban kapjuk a félésztert; no = 1,5005; [oi]D = 55 = +9,5° (c=2 etanolban). 4. példa: Racem 2-metil-2^beriziloxi--malorisav-moiK>etil-60 észterHorid. 427 g (1,09 mól) nyers racem 2-metil-2-benziloxi-malonsav-monoetilésztért (előállítva az 1. példában leirt módon) 450 ml absz. metilén-65 kloridban oldíunk, az oldatot +10* hőmérsék-2
