151898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására
3 (151898 4 letek másfajta, ugyancsak az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekből kiindulva történő előállítása, úgyszintén az optikailag aktív sztereoizomér vegyületek előállítása és elkülönítése a szakmabeliek által ismert, klasszikus • eljárásmódok alkalmazásával történhet, amint ezt közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A jelen pótszabadalom szerint előállításra kerülő új (l) általános képletű vegyületek a törzsszabadalomban és az első három pótszabadalomban leírt vegyületekhez hasonlóan, gyulladásgátló, rheuma-ellenes, malária-ellenes, féreg-ellenes (anthelmintikus), valamint amöbaellenes hatásokkal rendelkeznek. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjainak megvilágítására szolgálnak, megjegyzendő azonban, hogyha találmány köre nincsen ezekre a példákra, korlátozva. 1. példa: 51 g bisz-l,4-[2’-(2"-metil-6"-acetamído-kinolil-4")-amáno-propil]-piperazint. amelyet a 3. pótszabadalom 21. példájában leírt módon állítottunk elő, 170 ml 1,19 fajsúlyú sósav és 340 ml víz hozzáadásával 4 óra hosszat hevítünk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 1500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 250 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk. A kicsapódó bázist leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 730 ml 3 : 1 arányú etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 20 g l,4-bisz-[2,-(2"-metil-6"-amino-kinolil>-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, amely 305 C°-on olvad. 2. példa: 51,9 g 4-klór-6-metoxi-kinaldin, 5 25,0 g bisz-1.4-(2’-amino-propil)-piperazin, 200 g fenol és 0,5 g ammóniumklorid elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszaiolyaitó hűtő alatt, majd beleöntjük a reakcióelegyet 1500 ml víz és 500 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. Az elegyet 12 óra hosszat kevertetjük. A lecsapódott bázist leszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk, azután 1400 ml metilénkloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1400 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluálást 12 liter metilén- 4 kloriddal végezzük, majd az oldószert ledesztilláljuk az eluátumból és a kapott száraz ma-, radékot 340 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 22,4 g bisz-l,4-[2’-(2"-metil-6"-metoxi-kinolil-4'/-amino-propil]-piperazint - kapunk, amely 244 C°-on olvad. 3. példa: 77,4 g 4-klór-7-metoxi-kinolin, 51,3 g bisz-l,4-(4’-amino-pentil)-piperazin és 75,3 g fenol elegyét 25 óra hosszat hevítjük 125 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet beleöntjük 480 ml víz és 160' ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. A különvált bázist 1250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott száraz kivonatot 1600 ml metilénkloridban újból feloldjuk, majd az oldatot 1600 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluálást 7 liter metilénkloriddal végezzük. Az eluátumból az oldószert ledesztilláljuk és a kapott száraz maradékot előbb metiletilketonból, majd metilénkloridból, azután izopropanolból, végül pedig metilénkloridból átkristályosítjuk. Ily. módon 2,7 g bisz-l,4-[4’-(7"-metoxi-kinolil-4')-aimino-pentilj-piperazint kapunk, amely 218 C°-on olvad. 4. példa: 15,8 g 4-(3,-piperazino-propil-2’)-amino-7-klór-kinolin, 19,0 g 2-’(4"-klór-fenil)-4-(3’-klór-propil-2’)-amino-7-klór-kinolin, 7,8 g nátriumjodid, 5,3 g vízmentes trietilamin és 200 ml metiletilketon elegyét 20 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 25 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg hozzáadásával meglúgosítjuk, ■ majd az oldószert 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt ledesztilláljuk. A kapott gyantaszerű maradékot 250 ml vízzel mossuk, dekantálunk, majd a terméket 70 ml metiletilketonból átkristályosítjuk. 20 ml dimetilformamidból történő újbóli átkristályosítás után 7,3 g l-[2’-(2"-p-klórfenil-7"-klór-kinolil-4")-amino-propil]-4-[2’-(7"-klór-kinolil-4")-amino-propilj-piperazint kapunk,, amely 230— 232 C°-on olvad. 5. példa: 64 g 4,7-diklór-kinolin és 72 g fenol elegyét keverés közben 120 C° hőmérsékletre hevítjük; a meginduló reakció következtében a hőmérséklet 160 C°-ig emelkedik. A külső hevítést megszüntetjük és a reakcióelegyet 100 C° körüli hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd egyszerre hozzáadunk 37 g bisz-l,4-(4’-amino^butil)-piperazint. A hevítést azután tovább folytatjuk és a reakcióelegyet 5 óra hosszat 155—160 C° hőmérsékleten tartjuk. Utána 100 C° körüli hőmérsékletre ihagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd beleöntjük 400 ml 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid oldat és 1200 ml desztillált víz elegyébe. A kapott nyers bázist, amely gyantaszerű alakban kiválik, hűtés közben jeges vízzel keverjük; 2 óra múlva a bázis megszilárdul. A vizes alkálikus oldatot dekantálással eitávolítjuk, majd 1200 ml desztillált vizet adunk a termékhez és további 30 percig keverjük. Ezután a szilárd terméket leszívatjuk, 250 ml desztillált vízzel mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlop nyomásnak megfelelő vákuummal 16 óra hoszszat szárítjuk, 45 C° hőmérsékleten. 100 g nyers bázist kapunk, ezt 300 ml dimetilformamidban 120 C° körüli hőmérsékleten oldjuk, 6 g derítőszenet adunk hozzá és forrón szűrjük. A lehűlés során a bázis kikristályoso5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
