151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
3 151886 4 tához keverés közben hideg tömény sósavat és formaldehidet adunk. A reakciókeveréket; ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és több óra hosszat keverjük, míg a megfelelő 17alfa,20,20, 21-bisz-(metiléndioxi)-származék képződése befejeződik [(2) ált. képletű vegyület]. Ha ez utóbbi vegyületet iners közegben alkilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatjuk, akkor a megfelelő 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-4-pregnén- (vagy 4,6-prégnadién)-3-on képződik [(3) általános képletű vegyület].- A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a szteroidét oldószerben, mint pl, benzolban' oldjuk, majd a keletkező oldatot szobahőmérsékletre .hűtjük és etilformiáttal kezeljük. A levegőt a rendszerből nitrogénnel szorítjuk ki, majd nátriumhidridet adagolunk a reakcióelegybe és az elegyet szobahőmérsékleten több* óra hosszat keverjük. A 17alfa,20,20,2f-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroxi-metüén-4-pregnén-(vagy 4,6-pregnadién)-3-ont iners közegben hidrazinnal reagáltatjuk, ekkor a 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-4-pregnén(vagy 4,6-pregnadién)-(3,2-c)-pirazolok keletkeznek. [(4A) vagy (4B) általános képletű vegyület, amelyben RÍ = hidrogént jelent] Ha a 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-4-pregnén-(vagy 4,6-pregnadién)-3--ont valamely savas reagens, mint pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk, akkor a megfelelő 17alfa,20, 20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-alkoximetilén-4-pregnén (vagy 4,6-pregnadién)-3-on képződik. Ezt a vegyületet egy monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk és ekkor a megfelelő N-szubsztituált-4-pregnén-(vagy 4,6-pregnadién)-(3,2-c)-pirazolo-szteroideket kapjuk. Ezeket a vegyületeket a folyamatábrán 4A és 4B általános képlettel jelöltük,, mimellett e képletekben az Rj szubsztituens a szubsztituált hidrazin szubsztitúensét jelenti. Az A-val jelölt N-helyettesített (3,2-c)-pirazolo-szteroideket a továbbiak során l'-helyettesített-(3,2-c)-pirazolo-szteroideknek, míg a B-vel jelölt N-helyettesített pirazolo-szteroideket pedig 2'-helyettesített-(3,2-c)-pirazolo-szteroidéknek nevezzük. A továbbiak során az általános «képletek számjelölésébe az általános képletek A vagy B változata is beleérthető, ha ilyen változatok a folyamatábrán fel vannak tüntetve. Ha a 17alfa,20,20,21-bisz-(metüéhdioxi)-2-hidroximetilén vegyületet közvetlenül reagáltatjuk egy monoszubsztituált arilhidrazinnal és nem képzünk egy közbenső 2-alkoximetilén-származékot, akkor főképpen csak az egyik izomer keletkezik. Ha azonban a 17alfa,20,20,2Í-bisz-(metiléndioxi)-2-alkoximetilén vegyületet reagáltatjuk egy monoszubsztituált arilhidrazinnal, akkor jelentékeny mennyiségben mindkét izomer egymás mellett keletkezik. Abban az esetben, ha a reakciót monoszubsztituált alkilhidrazinnal végezzük, akkor akár 2-hidroximetilén, akár 2-alkoxi-metilén kiindulási anyaggal végezzük a reakciót, mindkét esetben izomérek keverékét kapjuk. Ugyancsak izomérek elegye keletkezhet akkor is, ha a 2-hidroximetilénvegyületet egy monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk. Ilyenkor ugyanis a 2-hidroximeti~ lén-vegyület a műveleti' körülményektől füg-5 gően — pl., ha ezt a vegyületet olyan oldatból - kristályosítjuk át, mely nyomnyi mennyiségű alkoholt tartalmaz, melyből a sav nem lett teljes mértékben eltávolítva — valószínűleg minden esetben tartalmaz 2-alkoximetilénszármazé-10 kot is. A találmány szerinti eljárás során' a monoszubsztituált hidrazinok közül a következőket használhatjuk fel,: alkilhidrazinokat, mint metilhidrazint, etilhidrazint, pröpilhidrazinokat, bu-15 tilhidrazinokat, béta-hidroxietilhidrazint, cikloalkilhidrazinokat, arilhidrazinokat, mint pl. fenilhidrazint és szubsztituált fenilhidrazinokat, pl. o-, m-, p-halogénfenilhidrazinokat, o-, m- és p-tolilhidrazinokat, o-, m- és p-alkoxifenilhid-20 razinokat, o-, m- és p-nitrofenilhidrazinokat, 1--hidrazino-naftalint, 2-hidrazino-piridint, 3-hid-Ibzino-piridint, 4-hidrazino-piridint, 4-hidrazinor-piridinoxidot, 2-hidrazino-pirimidint, 2- és 3--hidrazino-tíofént, aralkilhidrazinokat, mint pl. 25 benzilhidrazint és feniletilénhidrazint. Ennek megfelelően a következő (3,2-c)-pirazolo-szteroidokat állíthatjuk elő: N-alkil-, mint N-metil-, N-etil-, N-butil-, N-propiJl-, N-(béta-hidroxietil)-, N-cikloalkil-, N-aril-, mely bár-30 melyik aromás gyökből lehet leszármaztatva, pl. N-fenil-, és N-helyettesített fenil-származékok, mint az o-, m- és p-halogénfenil-, o-, m- és p-tolil-, o-, m- és p-alkoxifenil^, o-, m- és p-nitrofenil-, N-(l"-naftil)-, N-(2"-piridil)-, N-(3"-35 -piridil)-, N-(4"-piridil)-, N-(4"-piridiloxi)-, N-(2"-pirimidil)-, N-(2"-tienil)- és N-(3"-tienil)-, N-aralkil, mint N-benzil- és N-fenüetil-származékokat. Az N-alkil-pirazol vegyületek az N-helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó pira-40 zolvegyületekből direkt alkilezés útján is elkészíthetők. Ha a fentiekben felsorolt bármely 17alfa,20,20, 21~bisz-(metiléndioxi)-(3,2-c)-pirazolo>-szteroidot (4A és 4B általános képletű vegyületek) híg 45 savval, pl. 60%-os vizes hangyasavval kezeljük, akkor a 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)~védőcsoportot eltávolíthatjuk és ekkor a/megfelelő 17alf a,2 l-dihidroxi-20-oxo-(3,2-c)-pirázolo-sziteroidokat kapjuk, melyeket a folyamatábrán 5A 50 és 5B ált. képlettel jelöltünk. Az Rt szubsztituens helyén, levő bármely acilcsoport, vagy a 21-helyzetben levő acilcsoport úgy távolítható el, hogy a szteroidot metanolos nátriummetiláttal kezeljük szobahőmérsékleten.-55 A találmány szerinti eljárással a következő vegyületek állíthatók elő: 17alfa,21-dihidroxi-20--keto-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, . lßalfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-keto-4-pregnén-(3,2rc)-pirazol, 6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-keto-60 -4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidrcxi-6alfa-metil-20-keto-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-keto-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol. 17alfa,21-dihidroxi-16bcta-metil-20-keto-4-pregnén-(3,2c)-pirazol, 17alfa, 65 21-dihidroxi-16-metilén-20-keto-4-pregnén-(3,2-•u
