151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására

151886 -c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-20-keto-2'-fenil-4--pregnén-(3,2-c)-pirazol, 16alfa-fluor-17alfa,21--dihidroxi-20-kelo-2'-fenil-4-pregnén-(3.2-c)-pirazol. 6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-keto-2'-fenil-4-pregnén-(3,2~c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-nie';ü-20-keto-2'-fenil-4-prcgnén-(3,2--c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil~20--keto-2'-f enil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alf a,21--dihidroxi-l6béta-metil-20-keto-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17aIfa,21-dihidroxi-16-meti-lén-20-keto-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, .17--alfa,21-dihidroxi-20-keto-2'-(p-fluoi-fenil)-4--pregnén-(3,2-c)-pirazol, 16alfa-fluor-17-alfa,21--dihidrsoxi-20-keto-2'-(p~fluorfenil)-i4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 6alfa~fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-keto-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-20-keto-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alfa>21--dihidrqxi-16alfa-metü-20-keto-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-díhidroxi--16béta-metil-20-keto-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 17-alfa,21-dihidroxi-16-metilén-20-keto-2'-(p-fluorfenil)-4-pregtién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-20-keto-4,6-pregnadién-(3,2-c)~pirazol, 16alfa-fluor-17-alfa,21-dihidroxi-20-keto-4,6-pregnadién-(3,2~c)-pirazol. 6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-keto-4,6-preghadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-20-keto-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa, -21-dihidroxi-16béta-metil-20-keto~4,6-pregnadién-.(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-2Q-keto-4,6-pregnadién-(3,2-e)-pirazol, 17alf a, -21dihidroxi-16-metilén-20-keto-4,6-prtegnadién-(3,2-c)-pirazol, 16alfa-fluor,17alfa,21-dihidroxi--20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 6--alfa-Huor-17-alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)~pirazol, 17-alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16béta-metia-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, l7alfa,21-dihidr-pxi-16-metilén-20-oxo~2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-£)-pirazol, 17alfa,21-dihidfoxi-20-oxo-2'-(p-iluorfenü)-4,6-pregnadién-(3,2-e)-pirazol, 16alfa_. ~fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, éalfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6--pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-20-oxQ-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alf aS21-dihidroxi-16alf a.-metil-20-oxo-2'-(p-fluorf enil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16béta-metil-20-oxo-2'-(p-flupríenil)-4,6-pregnadiéri-(3,2-c)-pirazol, 17alfa,21-dihidroxi-16-metilén-20-oxo. -2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, valamint a 'fent felsorolt vegyületek 1'- és 2'-alkil-, ill. l'-aril és 2'-aril származékai. A 21-acilszáümazék (a. folyamatábra 8. ált. képletű vegyülete) az N-helyettesített 21-hidroxi-(3,2-c)-pirazolo-szteróidokból állítható elő oly. módon, hogy azokat ekvivalens mennyiségű acilezőszerrel, pl. rövidszénláncú ' karbonsavas acilező szerrel, mint benzoesavanhidriddel, tercier butilaeetilkloriddal, rövidszénláncú alkanoilanhidriddel vagy alkanoilhalogénnel, mint pl. ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddcl, vagy több bázisú sav anhidridjével, mint béta, béta-dimetilglutársavanhidriddel, borostyánkősavan-5 hidriddel és hasonló acilczőszerekkel kezeljük, valamely szerves bázis, mint pl. piridin, jelenlétében. Az N-helyzetben nem helyettesített (3,2-c)-pirazolo-szteroidok 21-acüszármazékait oly mó-10 don állítjuk elő, hogy azt 2 ekvivalens acilezőszerrel kezeljük, ekkor az N-acil-21-acilátokat kapjuk, majd ez utóbbiakat vizes ecetsavval melegítve az N-acilcsoportot szelektív módon hidrolizálható. 15 Ha a 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)-pirazolo-szteroidot (5. ált. képletű vegyület) metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk nem vizes bázisban, akkor a 21-mezüátvegyületeket képezhetjük (6. ált. képletű vegyület). Ha oly szteroidot reagál-20 tatunk, melyben Rí hidrogén, akkor a mezilátképzési reakció előtt célszerűen a vegyület N-karbamilszármazékát képezzük, mielőtt ez utóbbi reakciót végrehajtanánk. A 21-fluor-17alfa-hidroxi-(3,2-c)-pirazolo-szte-25 roidokat (9. ált. képletű vegyület) a megfelelő 17alf a,2 l-dihidroxi-{3,2-c)-pir azolo-szter oid-21--mezilátokból )6. ált. képletű vegyület) nyerjük, ha ezeket valamely oldószeres közegben alkálifluoridokkal reagáltatjuk. Ilyen esetben a 17-30 -alfa,21-epoxi- és a megfelelő 21-fluorszármazék képződik. Ezek a vegyületek megoszláso.s kromatografiával vagy egy gyenge adszorbensen, mint szilikagélen való adszorpció útján választhatók szét. Ily módon a találmány szerinti ve-S5 gyületek 21-hidroxi származékaiból 21-fluoranalógok képződnek. Ha a 17alfa,21-dihidroxi-(3,2-c)-pirazolo-szte- ' roid-21-mezilátot (6 ált. képletű vegyület) alkálijodidokkal hevítjük, akkor e vegyületek 21-jód-40 származékai képződnek (7 ált. képletű vegyület). •E vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a szteroid acetonos oldatához nátriumjodidpt adunk és az így kapott keveréket visszafolyó hűtő alatt mintegy 1 óra hosszat forraljuk. 45 Ha a 17alfa-hidroxi-21-jód-(3,2-c)-pirazolo-szteroidot oldószeres közegben alkálibiszulfittál kezeljük, akkor a megfelelő 21-dezoxi-származékot kapjuk. (10 ált. képletű vegyület.) Ezt a reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a szte-50 roid vizes etanolos szuszpenziójához nátriumbiszulfitet adunk, majd a reakciókeveréket viszszafolyórhűtő alatt mintegy 1 óra hosszat forraljuk. Ily módon tehát a találmány szerinti vegyületek 21-dezoxiszármazékait kapjuk. 5S Az Rí szubsztituens helyén levő N-karbamilcsoportot salétromossavas kezeléssel távolítjuk el. Például úgy, hogy a szteroid jégecetes oldatához nátriumnitritet adunk. v •'. A 21-hidroxi-származékok 21-dihidrogénfosz-60 fát-észterei a 21-jódszármazékból (7 ált, képletű vegyület) állíthatók elő...A foszfátképzéshez a jódszármazékot ezüstfoszfát és foszforsav ke-, vérekével reagáltatjuk. Ha a dihidrogénfoszfátszármazékot alkálimetoxiddal semlegesítjük, ak-65 kor vagy a monoalkáli vagy a dialkáliszárma-3