151885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített androsztán és androsztén-származékok előállítására
:# •• 3 , ' • visel, kiváltképpen azok, amelyekben az :—NR3R4 csoport helyén egy N-metil-ciklohexilvagy egy pirrolidino-csoport áll. Különösen kiemelkedő fontosságúak a 17-b'éta-N-metilciklohexilamino-andr oszt-5-én-3-béta-ol, 17-béta-pirrolidin-l'-il-5-alfa-^androsztán-3-béta-ol, 17-béta-pirrolidin-1 '-il-androszt-5-én-3-béta-ol, 17-béta-N-metilciklohexilamino-androszt-4-én-3-on, 17--béta-pirroIidin-l'-il-androszt-4-én-3-on és 17--béta-pir r olidin-1 '-il-5-alf a-andr osztán-3-on (az első két említett vegyület kiemelkedő aktivitást mutat ji központi idegrendszerre), valamint ezek savakkal képezett addíciós sói és rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó kvaternér ammóniumsói. Az (I) általános képletnek megfelelő új szteroid-vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti kfíl) általános képletnek megfelelő 17-ketont (e képletben Ru egy álfa- vagy béta-hidrőxil-csoportot, R2 , pedig egy hidrogénatomot képvisel, inig a többi általános jel jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) reduktív aminálásnak vetünk alá és adott esetben a 3-helyzetű hidroxil-csoportot önmagában ismert ,módon történő oxidáció útján oly (I) képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben Rx és R2 együtt egy oxigénatomot képvisel, majd kívánt esetben a 17-helyzetű —NHR3 szekundér aminocsoportot önmagában ismert módon egy más —NR3R4 csoporttá (ahol R3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) alakítjuk át. ? A reduktív aminálás a Leuckart—Wallachreakció útján folytatható le, valamely HNR3 R 4 általános képletű aminnak vagy egy ilyen amin formil-származékának a felhasználásával, hangyasav jelenlétében. Ha ily módon járunk el, akkor a kiindulóanyagul szolgáló 17-ketont előnyösen pl. 8 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű hangyasavval és 8—10 ekvivalens aminnal 10—100 óra hosszat hevítjük vagy visszafolyató hűtő alatt, vagy pedig beforrasztott csőben 160— 200 C° hőmérsékleten. A 3-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületnek a megfelelő 3-ketonná való oxidációja Oppenauer-módszere szerint folytatható le, előnyösen alumínium-izopropilátot alkalmazva álumínium-alkoxidként, vagy pedig krómsavval oxidálhatjuk a 3-hidroxi-vegyületet. A 17-helyzetű —NHR3 csoportnak egy más —NR3 R 4 csoporttá való átalakítása pl. alkilezés, alkemlezés vagy aralkilezés útján, valamely R4 • X képletű reakcióképes észter segítségével történhet; ez utóbbi képletben X valamely re, akcióképes észter savmaradékát, pl. halogénatomot vagy egy kénsav- vagy szulfonsavészter maradékát képviseli, míg R4, rövidszénláncú alkil-, alkenil- vágy fenilalkil-csoportot jelenthet. A metilezés formaldehid és hangyasav sev gítségével is lefolytatható. A fent leírt eljárás kézenfekvő változata értelmében oly módon is eljárhatunk, hogy olyan (II) általános képletű szteroid-vegyületet alkalmazunk kiindulóanyagként, amely a 3-helyzet-4 ben aciloxi-csoportot tartalmaz, majd a reduktív aminálás után az acilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő 3-hidroxi-vegyülethez jussunk. 5 Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ti és T2 együtt, vagy T 2 és T 3 együtt egy további kötést képviselnek (tehát az androszt-4-én és androszt-5-én vegyületek) önmagukban ismert módon, pl. platinaoxid-kata-10 lizator jelenlétében, megfelelő reakciókörülmények között lefolytatott katalitikus hidrogénezés útján a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben Tx, T 2 és T3 hidrogénatomot képviselnek^ (aiidrosztán 15 vegyületek). Ha. áz (I) általános képletnek megfelelő szteroid-vegyületeket savakkal képezett addíciós sóik vagy kvaternér ammóniumszármazékaik alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra, ak-20 kor természetesen csak olyan sók, ill. kvaternér ammónium vegyületek jöhetnek tekintetbe, amelyek az állati szervezetre az alkalmazandó gyógyászati adagokban viszonylag ártalmatlan anionokat tartalmaznak, vagyis amelyeknél az 25 aláp-vegyület előnyös gyógyászati hatását az anionoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le; röviden szólva tehát csupán nemtoxikus sók alkalmasak gyógyászati felhasználásra. Az ilyen célokra alkalmas addíciós sók 30 példáiként a hidrohalogenidek, mint hidrokloridok, továbbá foszfátok, nitÄtok, szulfátok, maleátok, fumarátok, maiátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, izetionátok és etán-diszulfonátok említhetők. Ezek a sók Önmagukban véve 35 ismert módszerekkel állíthatók elő az (I) általános képletnek megfelelő bázisokból. így pl. a savakkal képezett addíciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a szteroid-bázist valamely oldószerben egy nem-toxikus sav egyenértékű 40 mennyiségévél elegyítjük, majd a képződött sót — esetleg az oldószer részben vagy egészben történő elpárologtatása után — szűréssel el-? különítjük. Az ilyen sók tisztítása kristályosítással vagy bármely más szokásos módszerrel 45 történhet. A kvaternér ammóniumsók pl. oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletnek-megf elélő tercier aminokat valamely erre alkalmas reakcióképes alkilészterrel reagáltatjuk és a terméket az addíciós sók előállításával 50 kapcsolatban fentebb leírtakhoz hasonló módon elkülönítjük. „Önmagukban véve ismert módszerek" alatt e leírásban és az igénypontokban oly módszereket értünk, amelyeket már eddig is alkal-55 máztak vagy az irodalomban leírtak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 60 1. példa: , ; 20 g androszt.-5-én-3-béta-ol-17-on, 20 ml 98— 100%-os hangyasav és 60 ml pirrolidin elegyét 160—180 C° hőmérsékletű fürdőben 20 óra hosz/65 szat hevítjük visszafolyató hűtő alatt, majd le-2
