151867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butadiénkarbonsav-piperazidok előállítására
151887 8 Kurativ Vizsgált vegyületek mg/kg, per os 2-metil-4-(4'-klórfenil)-4-(4"-metilfenil)-butadién-karbonsav-(/N'-metil-piperazid)-hidroklorid 3X200 2-metil-4-(4'-klórfenil)-4-(4"-fluor-. fenil)-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid)-hidroklorid 3X50 2-metil-4,4-bisz-(4'-metilfenil)-butadién-karbonsav-(N'-metií-piperazid)-hidroklorid 3X200 2-metil-4-(2'-klórfenil)-4-(4''-metoxifenil)-butadién-karbonsav-(iN'-metil-piperazid)-hidroklorid 3X100 2-metil-4-(4'-klórfenil)-4-[4"-(p-klórfenoxi)-fenil]-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid)-hidroklorid 3 X 200 2-béta-(4'-klórfenil)-vinil-4,4-bisz-(4"-klórfenil)-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid)-hidroklorid 3X400 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szabad állapotban vagy megfelelő sóik alakjában, adott esetben a gyógyszerészetben szokásos közömbös segédanyagok, ill. vivőaynagok hozzákeverésével orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be a kezelendő állaloknak; előnyös e vegyületeket orálisan alkalmazni. A beadás történhet elsősorban tabletták vagy suzszpendálható porok alakjában, amelyeket állatoknak történő beadás esetén az állat táp-' lálékához keverve is alkalmazhatunk. Vízben suzszpendálható porokban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mellett vivő- és segédanyagokként pl. finoman elosztott kovasav vagy valamely diszpergálószer, mint kókuszlorolszulfonát is lehet jelen. A tabletták előállításához a szokásos, tabletta-alapanyagként ismeretes anyagok, mint pl. kukoricakeményítő, tejcukor, pektinek, különösen Ultra-Amylopektin (nátrium-amilopektin-glikolát), talkum és hasonlók alkalmazhatók. Bizo^ nyos gyógyászati" célokra célszerű lehet a.készítményekhez egyéb anthelmintikus hatású anyagokat és/vagy antibiotikumokat is hozzáadni. A galenikus készítmények előállítása a szokásos eljárások szerint történhet. A szuszpendálható pórok alakjában felhasználásra kerülő készítmények hatóanyagtartalma pl. 5—90%, előnyösen 30—80 vagy 40—60% lehet. .. • , 1 -Az adott esetben szuszpendálható alakban is alkalmazható tabletták hatóanyagtartalma 5— 60%, előnyösen 20—50% lehet. A hatóanyagok alkalmazhatók oldatok vagy szuszpenziók alakjában is, amikor is az ilyen készítmények hatóanyagtartalmát mindenkor a felhasználásra kerülő piperazid oldhatósági viszonyainak figyelembevételével állapíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.^ 5 1. példa: 2-metil-4,4-bisz-(4'-klórfenil)-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid) 10 10 g 2-metil-4,4-bisz(4'-klórfenil)-butadiénkarbonsav é» 8 ml frissen desztillált tionilklorid elegyéhez 2 csepp dimetilformamidot adunk és az elegyet a légnedvesség gondos kizárásával mindaddig melegítjük 40 C° hőmérsékleten, míg 15 a sósavfejlődés be nem fejeződik és tiszta oldatot nem kapunk. A tionilklorid feleslegét ez^után vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml ligroinban felvesszük. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 3 g N-metil-piper-20 azin 50 ml ligroinhal készített oldatát, amikor is a kívánt 2-metil-4,4-bisz-(4'-klórfeml)-buta-dién-karbonsav-(N? -metil-piperazid) hidroklorid ! alakjában leválik. Ezt leszívatjuk és. petroléterrel vagy éterrel mossuk. Az így kapott, nyers; 25 hidrakloridot 150 ml vízben oldjuk és a szabad* bázist nátronlúg hozzáadása útján (lúgos reakció bekövetkezéséig adva a nátronlúgot) leválasztjuk. A kapott bázis eleinte kenődő állapotú, üvegbottal dörzsölve és némi étert hozzá-30 adva azonban rövidesen megszilárdul. Leszívatunk, a szilárd terméket vízzel semlegesre mossuk és exszikkátorban káliumhidroxid felett megszárítjuk. A piperazid tisztítása céljából a 200 ml 1:1 arányú ligroin-etilacetát elagyben 35 oldott piperazidot aktívszén hozzáadásával kikristályosítjuk. A hozam 5,5 g. A 2-metil-4,4--bisz-(4'-klórfenil)-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid) 165 C°-on olvad. A kapott bázist hidroklor'iddá való átalakítás 40 céljából 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot alkoholos sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is a hidroklorid sűrű, vízben könnyen oldódó kristály-kása alakjában leválik; a hidroklorid olvadáspontja 228 C°. 45 . A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2-metil-4,4-bisz-(4'-klörfenil)-butadién-karbonsav előállítása céljából 127 g 4,4'-diklór-benzof enon, 65 g dimetil-akrilészter és 500, ml dimetilszulfoxid elegyéhez keverés közben 50 g fris-50 ser^ elkészített nátriummetilátot adunk. Az elegy erősen felmelegszik, sötét ibolyaszínen át sötétbarnára színeződik, végül pedig megdermed. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 liter vízzel hígítjuk, leszűrjük az oldatlanul maradt szennye-55 zések eltávolítása végett, majd a szabad savat feleslegben íévő mennyiségű ecetsav hozzáadásával lecsapjuk. A terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk és az így kapott nyers terméket etilalkoholból, aktívszén hozzáadása mellett 60 átkristályosítjuk. 96 g 2-metil-4,4-bisz-(4'-klórfenil)-butadién-karbonsavat kapunk, amelynek -olvadáspontja 175 C°. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő butaidén-karbonsav („A" ki-65 indulóanyag)' felhasználásával előállított sav-4
