151865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyhatású vegyületek előállítására
151865 tozil-, vagy mezilrészterrel is kialakíthatjuk a bázikus alkilétert. Oxialkil-szubsztituenst tartalmazó bázikus étert harmadrendű alkoholnak oxialkil-csoportot tartalmazó bázikus alkilhalogeniddel reagáltatása útján alakíthatunk ki. 5 Egyes esetekben a bázikus csoportot tartalmazó étert a szokásos alkilező módszerekkel alkilezzük, vagy omega, omega'-dihalogén-dialkilamino vegyülettel, Jfilletve alfa, omega-dihalo•gén-alkil vegyülettel reagáltatva alakítjuk to- 1°' vább. Előnyös eljárásunknak olyan változata is, hogy a harmadrendű alkoholt előbb reakcióképes szervetlen, vagy szerves sav-észterré alakítjuk, majd a megfelelő bázikusan szubsztituált 15 alkohollal pl. aminoalkohollal reagáltatjuk, bázikus kondenzálószer jelenlétében. Az így kapott vegyületeket esetleg — a felhasználástól függően — szervetlen, vagy szerves savval gyógyászatilag alkalmazható sóvá 20 alakítva, vagy önmagukban, vagy más, hatásfokozásra alkalmas szerrel együtt, a gyógyszerkészítésben használatos vivőanyagok és segédanyagok segítségével gyógyszerré alakíthatjuk. Előnyös a 20—40 mg-os tabletta, vagy drazsé, 25 ill. a 2—4%-os injekció formájában, kombinált készítmény esetén kúp, szirup, kapszula, szo- '•'" lúció stb. formájában történő kikészítésük. Az általunk előállított új vegyületcsoport gyógyhatásai közül kiemelkedő a papaverin-hatás 30 erősségét többszörösen felülmúló simaizomgörcsoldó hatás, a koszorúértágító hatás, továbbá a kifejezett vezetéses és infiltrációs helyi érzéstelenítő hatás. Vegyületeink ezenkívül' bizonyos mértékű 35 _ szedatív hatást és a normál testhőmérsékletet csökkentő hatást is mutatnak. Jelentős a kísérleti ulkuszt kivédő hatásuk is, ugyanakkor toxicitási és vérszérum-kötődési viszonyaik kedvezőbbek a legtöbb ismert görcsoldó vegyület ha- 40 sonló tulajdonságainál.' Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az eljárást a közölt példákra korlátoznánk"": 1. 4,8 g (0,2 mól) Mg-ból, és 25,3 g (0,2 mól) 45 benzilkloridból absz. éteres közegbeii Grignardreagenst készítünk és 22,4 g (0,2 mól) cikloheptanont csepegtetünk hozzá. 3 órán' át keverés közben forraljuk az elegyet, éjszakán át állni hagyjuk, majd ammóniumklorid-oldattal meg- 50 bontjuk a komplexet. Elválasztjuk az étert, a vizes részt kiéterezzük, majd az egyesített éteres fázist bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Fp.: 133—136 C°, 5 Hgmm-en. Zsíros tapin- 55 tású tűk (benzinből kristályosítva), op.: 44—46 C°. Súlya: 33 g (81%). A kapott 1-benzilciklóheptán-1-ol 20,4 g (0,1 mól)-nyi mennyiségét absz. benzolos közegben 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében 13,4 g (0,11 mól) 3-dimetilamino- e0 propilklpriddal reagáltatjuk, forralás közben, 5 órán át. Egy éjszakai állás után vízre öntjük az elegyet, a szerves' fázist elválasztjuk, bepá- roljuk és a maradékot vákuumban frkacionáljuk. Fp.: 146—ÍIF* C° 3 Hgmm-en. A kapott 65 sárga viszkózus olaj l-benzil-l-(3'i -dimetil-aminopropoxi)-cikloheptáh, súlya: 14,7 g (51%). Fumarátja (25%-os alkoholból kristályosítva): fehér tük. Op.: 131—133 C°. Pikrátja (i-propanolból kristályosítva): sárga kristályok, op.: 102,5—103,5 C°. 2. Az 1. példa szerint .készített 1-benzilcikloheptán-1-ol 20,4 g (0,1 mól) mennyiségét 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében 13,4 g (0,11 mól) 2-metil-2-dimetilamino-etilkloríddal az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. 18,9 g (64%) l-benzil-l-(2'-metil-2'-dimétilaminoetoxi)-ciklohetpnánt (sárga viszkózus olaj alakjában) nyerünk. Fp.: 164—165 C°, 4 Hgmm-en. Hidrokloridja (benzol-benzinből kristályosítva): fehér porszerű anyag. Op.: 125—126 C. 3. Az 1. példa szerint eőállított 20,4 g (0,1 mól) 1-benzil-cikloheptán-l-olt 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében 14,9 g (0,11 mól) 2-metil-3--dimetilamino-propilkloriddal az 1. példa módszerével reagáltatva 16,2 g (53,5%) 1-benzil-l--(2'-metil-3'-dimetilaminopropoxi)-cikloheptánt kapunk. • . - '. Fp.: 164—165 C°, 4 Hgmm-en. Hidrokloridja (benzol-benzinből kristályosítva): fehér por.op.: 129—131 C°. 4. 20,4 g (0,1 mól) az 1. példa szerint kapott 1-benzil-cikloheptán-l-olt reagáltatunk ugyancsak fentiek szerint 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében 14,9 g (0,1L mól) 2-dietil-aminoetil-, -kloriddal. Sárga viszkózus olajat kapunk. A kapott l-benzil-l-(2'-dietilamino-etoxi)-cikloheptán súlya: 21,1 g (69,6%). Fp.: 169—171 C°, 4 Hgmm-en. Hidrokloridja (benzol-benzinből); fehér kristályok. Op.: 120—121 C°. 5. 20,4 g (0',1 mól) 1-benzilcikloheptán-l-olt 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében absz. benzolos közegben 15,74 g (0,1 mól) ,l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet vízmentes metil-etil-ketonos közegben ekvivalens mennyiségű nátrium jodid jelenlétében enyhén melegítjük 26,04 g (0,2 mól) oxietil-piperazinnal. Szűrés és bepárlás után az anyagot Hoch-vákuumban desztillálva sárga olajat nyerünk, amelyet a vízmentes benzolban acetilkloriddal acilezünk. , Az így nyert 1-benzil-l- 3-[4'-(2"-acetoxi-etil)-piperazino]~propoxi -cikloheptán alkoholos közegben készített fumarátja 208 C°-on olvadó fehér kristályos anyag. 6. 4,8 g (0,2 mól) Mg-ból és 18,85 g (0,12 mól) bórbenzolból absz. éteres közegben Grignard-reagenst készítünk és hozzá csurgatunk 13.42 g (0,12 mól) cikloheptanont. 3 órán át keverés közben forraljuk az; elegyet, éjízakán át állni hagyjuk, majd NH4 Cr oldattal megbontjuk a komplexet. Az étert elválasztjuk, a vizes részt kiéterezzük és az egyesített éteres fázist be- pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 34,8 g (91,8%) ,1-fenilcikloheptán-l-olt kapunk. ' / Fp.: 131—132 C°, 6 Hgmm-en. Sárga olaj. 19 g (0,1 mól) 1-fenil-cikloheptán-l-olt 4,3 g 3
