151797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacén-származékok biológiai átalakítására a tetraciklin-sorozatba tartozó antibiotikus hatású vegyületekké
151797 3 4 egyszerűbben 6-metil-pretetramidnak, 7-klór-pretetramidnak, ül. 4-dimetilamino-pretetramidnak nevezhetjük. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a pretetramidok biológiai úton tetraciklinekké alakíthatók át. A találmány szerinti eljárás során a pretetramidokat biológiai úton hidráljuk az 5a,6- és 4a,12a-helyzetben. A találmány szerinti eljárással elérhető eredményt oly módon is kifejezhetjük, hogy két mól vizet addicionálunk a pretetramid-molekulára, éspedig egy mólt az 5a,6-helyzetbe, egy mólt pedig a 4a,12--helyzetbe. Ezt a biológiai átalakítást a gyakorlatban oly módon hajtjuk végre, hogy valamely helyettesített pretetramidot vagy magát a pretetramidot egy oly fermentációs közeghez adjuk, amelyet egy oly Streptomyces specieshez tartozó törzzsel oltottunk be, amely a tetraciklinvegyületek valamelyikének termelésére képes. A pretetramidok 5a,6- és 4a,12a-dihidrálásával egyidejűleg bizonyos további biológiai átalakítások is végrehajthatók. így pl. oly vegyületek esetében, amelyek fent említett általános képletében R4 hidrogénatomot képvisel, az említett Streptomyees-törzsek bármelyike egy dimetilamino-csoportot is bevisz a pretetramid-molekula 4-helyzetébe. Ha a kiinduló pretetramid vegyület az R4 helyén már dimetilamino-csoportot tartalmaz, úgy ez a helyettesítő az eljárás során megmarad a 4-helyzetben, függetlenül attól, hogy a pretetramid-molekula egyéb részeiben milyen biológiai átalakítás megy végbe. Ha a kiinduló pretetramid-vegyület fenti általános képletében R5 hidrogénatomot képvisel és oly Streptomyces-specieshez tartozó törzset alkalmazunk a biológiai átalakítás lefolytatására, amely 5-hidroxilezésre képes, akkor az eljárás során egy hidroxil-csoport kerül bevitelre a pretetramid-molekula 5-helyzetébe. Ha a kiinduló pretetramid-vegyületben R5 helyén rövidszénláncú alkilesoport áll, vagy pedig ha R5 ugyan hidrogénatomot képvisel, de nem 5-hidroxilező Streptomyces-specieshez tartozó törzset alkalmazunk, akkor a kapott termékben R'5 helyén szintén rövidszénláncú alkil-csoport, ill. hidrogénatom fog állni. Ha a kiinduló pretetramidvegyületben R7 helyén valamely hidrogéntől különböző helyettesítő áll, akkor ez a helyettesítő is megmarad az eljárás során a 7-helyzetben, tekintet nélkül a pretetramid-molekula egyéb részein végbemenő biológiai átalakításra. Ha R7 a kiinduló pretetramid-vegyületben hidrogénatom és az átalakításhoz egy nem-halogénező Streptomyces-törzset alkalmazunk, akkor a kapott termékben R7 helyén szintén hidrogén lesz jelen. Ha viszont R7 a kiinduló pretetramid-molekulában hidrogén és az átalakításhoz 7--halogénező Streptomyces-törzs kerül alkalmazásra, akkor a termékben az R7 helyén a fermentáció körülményeitől függően klór- vagy brómatom lesz jelen. A Streptomyces aureofaciens ama törzsei sorában, amelyek klór- vagy brómatomot visznek be a pretetramid-molekula 7-helyzetébe és ugyanakkor véghezviszik az 5a,6- és 4a,12a-dihidrálást, valamint — ha R4 helyén hidrogén van a kiinduló pretetramidban — a dimetilamino-csoport bevitelét a 4-helyzetbe, a következőket említhetjük: ofaciens ATCC 10762a >> ATCC 10762b 11 ATCC 10762g 11 ATCC 10762Í ;? ATCC 11989 11 ATCC 12416b i) ATCC 12416c ,, ATCC 12416d 11 ATCC 12551 ,, ATCC 12552 11 ATCC 12553 ,, ATCC 12554 , ATCC 13189 ,. ATCC 13899 n ATCC 13900 lofaciens NRRL B—1286 11 NRRL B—1287 11 NRRL B—1288 ,, NRRL 2209 11 NRRL B—2406 ,, NRRL B—2407 ,, NRRL 3013 Azoknak a Streptomyces-törzseknek jellegzetes példájaként, amelyek nem-halogénező tulajdonságúak, amelyek tehát nem visznek be halogénatomot a pretetramid-molekula 7-helyzetébe, de amelyek végrehajtják az 5a,6- és 4a,12a-dihidrálást és — amennyiben R4 hidrogén — a dimetilamino-csoport bevitelét, a Streptomyces aureofaciens NRRL 3014 törzs említhető. Az olyan Streptomyces-törzseknek, amelyek nem-halogénező tulajdonságúak, de amelyek hidroxilcsoportot visznek be a pretetramid-molekula 5-helyzetébe és emellett végrehajtják az 5a,6- és 4a,12a-dihidrálást, valamint — amenynyiben R4 hidrogén — a dimetilamino-csoport bevitelét a 4-helyzetbe, jellegzetes képviselői a Streptomyces rimosus NRRL 2234, S. platensis NRRL 2364 és S. hygroscopicus NRRL 3015. A találmány szerinti eljárásban bármely oly Streptomyces specieshez tartozó törzs felhasználható, amely tetraciklin-vegyületek termelésére képes. Előnyös azonban oly Streptomyces speciesekhez tartozó törzseket alkalmazni, amelyek csak abban az esetben termiéinek tetraciklin-vegyületeket, ha egy, legalább az 1-, 3-, 10-, 11- és 12-helyzetben hidroxii-esoporttal és a 2-helyzetben karboxamido-csoporttal helyettesített naftacén-származék van jelen a fermentációs közegben. Ha ugyanis olyan Streptomycestörzset alkalmazunk, amely az eljárás kiindulóanyagaiul szolgáló pretetramidok távollétében is termel tetraciklin-vegyületeket, akkor az eljárás során tetraciklin-vegyületek képződnek egyrészt a pretetramidből, másrészt a fermentációs tápközegből is és így egyes esetekben a termelt különféle típusú tetraciklinek szétválasztására lesz szükség. Egyes esetekben azonban kívánatos lehet bizonyos pretetramid-ve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
