151748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-tartalmú új gyógyszer előállítására
151748 13 14 Számított N % 13,36, Talált N % 13,16. 38. 27,6 g ^/-difenil-propionilamidoximot és 9,86 g nátriumhidrogénkarbonátot 140 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk, majd 14,53 g í'-klór-propionilklorid acetonos oldatát csepegtetjük be állandó keverés közben 0—5 C-on. A reakcióelegyet 7 órán keresztül keverjük, majd 1100 ml vízbe öntjük. A kicsapódott kristályos anyagot szűrjük és mossuk. A termék 27,8 g 0-(#-klór-propionü)-^,/í-difenil-propionilamidoxim. A termék benzolból vagy vízmentes etanolból kristályosítható át. Op.: 116—117 C°. 39. 4,55 g 0-(/s -klór-propionil)-/?/-difenil-propionilamidoximot melegítés közben 25 ml abszolút toluolban oldunk, majd 3 ml piperidint csepegtetünk tíé. A reakcióelegyet 7 órán keresztül visszafolyó hűtő mellett forraljuk, majd a kicsapódó piperidinhidrokloridot 20 ml vízben oldjuk és a toluolt ledesztilláljuk. A maradékhoz sósavas abszolút etanolt adunk s az ily módon kicsapódott termék 2,15 g 3-(^,/5-difenil-etil)-5-(/?-piperidino-etil)-l,2,4-oxadiazol hidroklorid. A termék abszolút alkoholból kristályosítható át; Op.: 192 C°. 40. 24 g ^/-difenil-propionilamidoximot 150 ml abszolút acetonban oldunk és 8,6 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. Az oldathoz állandó keverés és hűtés mellett 11,3 g klóracetilklorid acetonos oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 12 órán keresztül állni hagyjuk és ezután 1000 ml vízbe öntjük. Gyorsan kristályosodó, kezdetben olajos kiválás formájában 28,47 g 0-klór-acetil-/5/-difenil-propionilamidoxim válik ki. A terméket exszikkátorban megszárítjuk, majd átkristályosítjük. Op.: 118—119 C°. Analízis: N % K 8,70; Cl % = 10,98; (elm. N o/0 = 8,84; Cl % = 11,19). 41. Az előző példa szerint előállított O-klór-acetil-^-/?-dif enil-pr opionilamidoximot ola j f ürdőn 100—110 C°-on vákuumban 10—15 percig melegítjük. A keletkezett termék 3-(^,/?-difenil-etil)-5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol, mely metanolból átkristályosítható. Op.: 73—74 C°. Analízis: N % = 9,36; Cl % = 11,60; (elm. N o/0 = 9,38; Cl % = 11,87). 42. 8,97 g 3^,/?-difenil-etil)-5-klórmetil-l,2,4--oxidiazolt 6 ml piperidint és 20 ml toluolt 7 órán keresztül melegítünk. A kiváló piperidin hidrokloridot 20 ml víz hozzáadásával oldatba visszük, majd a toiuolt ledesztilláljuk és a maradékhoz sósavas abszolút • etanolt adunk. A megsavanyításkor kiváló anyagot szűrjük. A termék 9,25 g S-^^-difenil-eti^-ö-piperidino-metil-l,2,4-oxadiazol hidroklorid. Op.: 187— 189 C°. A termék metanolból átkristályosítható. 43. 2,4 g ^-difenil-propionilamidoximot 20 ml vízmentes piridinben oldunk, majd 1,97 g ^-piperidinoépropionsav-hidrokloridot adunk hozzá jéghűtés közben. Az adagolás alatt a hőmérséklet nem haladhatja meg a 20 C°-ot. Az oldatot 2 órán keresztül vízfürdőn visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml 2 n nátriumhidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 3 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd sósavas abszolút alkohollal megsavanyítjuk. Jégszekrényben való állás után kristályos 3-(ß,ß- ' -difenil-etil) 5 (^-piperidino-etil)-l,2,4-oxadiazolhidrokloridot nyerünk. Op.: 192—193 C°. Szabadalmi igénypontok: i 1. Eljárás 1,2,4-oxadiazol-tartalmú új gyógyszer előállítására, amelyre jellemző, hogy. n-A-c—y képletű vegyületeket, ill. ezek sóit állítjuk elő (mely képletben R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen aril-csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen difenilmetil-csoport, A jelentése alkilén-gyök, ha R jelentése aromáscsoport, vagy A jelentése végy érték vonal vagy alkilén-gyök, ha R jelentése difenilmetil-csoport, R1 jelentése a képletű csoport, melyben A1 jelentése vegyértékvonal vagy alkilén-gyök, B jelentése amino-, alkilamino-, dialkilamino-, nitrogéntartalmú heterociklikus-, vagy amino-csoporttal helyettesített aromás-csoport) oly módon, hogy R-A-C—NHj, '"• H-OH képletű amidoximokat (mely képletben R és A jelentése a fent megadott) HO—C—R* képletű savakkal, vagy e savak acilezésre alkalmas 'savszármazékaival reagáltatva (ahol a képletben R2 jelentése R^csoport, vagy annak kialakítására alkalmas csoport), a) a III. képletű vegyület acilezett származékait nyerjük, melyekben kívánt esetben az R3 csoportot R1 csoporttá alakítjuk, és vízelvonással vagy pirrolízissel gyűrűzárásra késztetünk, vagy b) R-A-C—j, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1
