151748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-tartalmú új gyógyszer előállítására
151748 10 21. 15,02 g fenilacetamidoximot 34,25 g /?-(pirrolidinopropionsavetilészterrel 2,3 g fémnátriumból készített nátriumetilát jelenlétében forralunk 8 órán át 200 ml abszolút etilalkoholban. A szokásos feldolgozás után 24,80, g bepárlási maradékhoz jutunk benzolból, melyből 21,57 g sósavas sót választunk le; abszolút etilalkoholból kristályosítva a 3-benzil-5-(^-pirrolidino-etil)-l,2,4-oxadiazolhidroklorid 156 C°-on olvad. Analízis: N % = 13,94; Cl % = 12,16; (számított: N % = 14,30; Cl % = 12,07). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolinnal kiváltott bélkontrakciót 5X10~~5 alatti koncentrációban védte ki. Altatott macska vérnyomását' 20—30 Hgmm-rel süllyeszti 1—2 mg/kg adagban iv., a hatás tartama néhány perc. 22. 9,33 g (p-klórfenil)-acetamidoximot és 18,50 g ^-piperidino-propionsavetilésztert oldunk 60 ml abszolút etilalkoholban és hozzáadjuk 1,15 g fémnátriumból készült nátriümalkoholát oldathoz. 8 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az alkoholt ledesztilláljuk és 100 ml vízben oldott 2,0 g nátriumhidroxidot adunk hozzá. A keletkező olajat benzollal kirázzuk és az oldószert ledesztilláljuk. 12,40 g desztillációs maradékhoz jutunk, melyből sósavas abszolút etilalkohollal 183 C°-on olvadó 3-(p-klórbenzil)-5-(^-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol hidroklorid választható le. Analízis: N % = = 12,22; (számított: N % = 12,28). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolin hatását 1X10-5 —5X10 -5 koncentrációban védte ki. Altatott macskán 1—2 mg/kg adagban iv. 30—45 Hgmm-rel süllyeszti a vérnyomást néhány perces időtartamra. 23. 9,33 g (p-klórfenil)-acetamidoximot 18,70 g ^-morfolinopropionsavetilészterrel a fentiek szerint reagáltatunk. A benzolos oldat bepárlási maradéka 14,90 g, melyből 12,80 g 3-(p-klórbenzilJ-ö-^-morfolinoetilJ-l^^-oxadiazolhidroklorid választható le. Op.: 179—180 C°. Analízis: N o/0 = 12,45; (számított: N % = 12,21). 24. 9,33 g (p-klórfenil)-acetamidoximot és 17,30 g piperidinoecetsavetilésztert a fentiek szerint reagáltatunk. 14,25 g desztillációs maradékhoz jutunk, melyből etilacetátos oldatban választjuk le a 3-(p-klórbenzil)-5-piperidinometil-l,2,4-oxadiazol hidrokloridot. Op.: 157 C°. Analízis: N % = !2,82; (számított: N % = = 12,80). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolin hatását 1X10-5 —5X10~ 5 közötti koncentrációban védte ki. Altatott macskán 1—2 mg/kg adagban iv. 20—30 Hgmm-rel süllyeszti a vérnyomást, néhány perces időtartamra. 25. 9,33 g (p-klórfenil)-acetamidoximot és 17,30 i?-pirrolidinopropionsavetilésztert a fentiek szerint reagáltatunk. A desztillációs maradékból abszolút etilalkoholos sósavval leválasztjuk a 3-(p-klórbenzii)-5-(^-pirrolidino-etil)-l,2,4--oxidiazol-hidrokloridot. Op.: 155 ,C°. Analízis: N o/0 = 12,75; (számított: N % = 12,80). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolin hatását 1X10-5 —5X10~ 5 koncentrációban védte ki. Altatott macskán 1—2 mg/kg adagban iv. 30—45 Hgmm-rel süllyeszti a vérnyomást. A hatás időtartama pár perc. 26. 6,18 g ß/-bisz-(4-klorfenil)-propionilamidoximot és 6,84 g piperidinoecetsavetilésztert ab-5 szolút alkoholban oldunk és 0,46 g fémnátriumból készített nátriumetilát oldattal reagáltatjuk. A szokásos feldolgozás szerint a benzolos bepárlási maradék súlya 8,39 g, melyből éter alkohol elegyben a 3-[^/-bisz-(4-kólr-fenil)-etil]-10 -5-piperidinometii-l,2,4-oxadiazol hidrogén maleát választható le. Op.: 117 C°. Analízis: C % = = 58,93; H % = 5,07; (számított: C % = 58,65; H % = 5,11). 27. 6,18 g /?/-bisz-(4-klórfenil)-propionilamid-15 oximot és 7,40 g ß-piperidinopropionsavetilesztert a fentiek szerint reagáltatunk; a benzolos bepárlási maradék súlya: 7,65 g. Éter-alkoholban elegyben leválasztjuk a 3-[^/-bisz-(4-klór-fenil)-etü]-5-(/?-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol-20 hidrogénmaleátot, mely 126 C°-on olvad. Analízis: N % = 7,58; (számított: N % = 7,69). 28. 17,32 g di-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamidoximot és 18,50 g /?-piperidinopropionsavetilésztert abszolút etilalkoholban forralunk 1,15 g 25 fémnátriumból készített nátriumetilát oldattal. A szokásos feldolgozás után 18,53 g bepárlási maradékhoz jutunk, mely éter alatt kristályossá alakul (16,72 g); abszolút etilalkoholból kristályosítva a 3-[bisz-(3,4-dimetoxi-fe-30 nil)-metil]-5-(^-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazol 94 C°-on olvad. Analízis: N % = 9,13; (számított: N % = 8,99). 29. 6,93 g di-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamidoximot és 7,48 g ^-morfolinopropionsavetilésztert 35 0,46 g nátriumból készített nátriumetilát oldattal forralunk. A szokásos feldolgozás után a benzolos bepárlás maradéka 7,70 g. Abszolút etilalkoholból átkristályosítva a 3-[bisz-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-5-(A-morfolinoetil)l,2,4-oxa-40 diazol bázis 112—113 C°-on olvad. Analízis: C % = 63,68; H % = 6,69; (számított: C % = =63,94; H % = 6,66). 30. 7,2 g ot^-difenilpropionilamidoximot és 43 11,10 g /?-piperidino-propionsavetilésztert 0,69 g Na-ból készített nátriumetilátoldattal forralunk. A szokásos eljárás után a benzolos bepárlási maradék súlya: 10,37 g. Absz. alkoholos sósavval 9,84 g 184—186 C°-on olvadó 3-(«/-difenil-50 -etil)-5-(ß-piperidinoetil)-l,2,4-oxadiazolhidrokloridot nyerünk, mely absz. alkoholból kristályosítva 186—187 C°-on olvad. Analízis: N % = = 10,85; (számított: N % = 10,56). i 55 Izolált tengerimalac-bélen görcsoldó hatást mutatott, 7,5 X10~6 —1,25 X10~ 5 koncentrációban gátolta a karbamilkolin, hisztamin és BaCl2 kiváltotta görcsöt. 60 31. Humán gyógyászatban való alkalmazásra az alábbi összetételű készítményt állítjuk elő perorális adagolás céljaira: Hatóanyag: 0,0300 g 3-0M-difenil-etil)-5-(pi-65 peridinoetil)-l,2,4-oxadiazolhidroklorid. 5
