151729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a lizergsavsorozat új alkaloidjainak előállítására

3 151729 4 jában valamely tionilhalogeniddel, előnyösen tionilkloriddal reagáltatva a megfelelő (IV) általános képletű vegyületté (ahol Hal = klór) alakítjuk át. A (IV) általános képletű malonsav-származéknak az l,4-dioxo-3-benzil-oktahidro-pirrolo[??2--ajpirazinnal való reagáltatása előnyösen oly módon történik, hogy a malonsavszármazék és az l,4-dioxo-3-benzil-oktahidro-pirrolo-(l,2-a)"-pirazin elegyéhez absz. dioxánban és/vagy benzolban absz, piridin számított mennyiségét csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat hevítjük 70—90° hőmérsékleten. Valamely optikailag aktív l,4-dioxo-3-benzil-oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazinnak egy racem (IV) képletű malonsavszármazékkal való kondenzáltatása esetén természetesen két diasztereomér acilezési termékhez . jutunk, amelyek kromatográfiai módszerrel elkülöníthetők egymástól. Másrészről optikailag egységes acilezési termékhez juthatunk, ha a reakciót optikailag aktív '(IV) általános képletű vegyülettel folytatjuk le; ilyen optikailag aktív »(IV) általános képletű vegyülethez a malonsáv-f él észternek optikailag aktív bázisokkal képezett diasztereomér sókon keresztül történő rezolválása útján jutunk. A diasztereomér alakok elegye is alkalmas azonban a továbbfeldolgozásra, minthogy a szintézis következő szakaszában a (VI) általános képletű észter diasztereomér alakjainak elegyéhez jutunk, amely kristályosítás útján könynyen szétbontható összetevőire., A fenti módon előállított <{V) általános képletű vegyület védőcsoportját hidrogenolitikus úton, pl. jégecetben vagy alkoholban vagy ezek elegyében lefolytatott katalitikus hidrogénezés útján lehasítjuk, amikoris spontán gyűrűzáródás következik be és a (VI) általános képletű ortokarbonsav-származékhoz jutunk. Az ilyen vegyületek észtercsoportját önmagában ismert módon aminocsoporttá alakítjuk át. Különösen előnyösnek bizonyult az az eljárásmód, hogy az észtercsoportot szabad savvá szappanosítjuk el, ezt savkloriddá alakítjuk át, majd ez utóbbiból savazidot állítunk elő, amelyet azután Curtius-módszere szerint vagy közvetlenül vagy a i(VII) képletű benziluretánon keresztül a (II) képletnek megfelelő aminovegyületté bontunk le. Ez az eljárás az alábbi módon kivitelezhető: A (VI) általános képletnek megfelelő észtert vizes-alkoholos n-nátriumhidroxid oldattal vagy vizes szódaoldatot feleslegével szobahőmérsékleten megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk, ez utóbbinak a nátriumsóját oxalilkloriddal ^feleslegben) reagáltatva a savkloridhoz jutunk, amelyet pl. absz. acetonban, 30%-os vizes nátriumazid oldat számított mennyiségével reagáltatunk szobahőmérsékleten, amikoris a szokásos módon történő feldolgozás után kristályos vegyület alakjában kapjuk a savazidot. A fent említett savklorid oly módon is előállítható, hogy a finoman porított szabad karbonsavat absz. éterben, szobahőmérsékleten finoman porított foszforpentakloriddal reagáltatjuk. A savazidot azután valamely közömbös oldószerben, pl. benzolban vagy kloroformban benzilalkohol csekély feleslegével rövid ideig forraljuk, amikoris nitrogénfejlődés közben, a közbenső termékként kép-5 ződő izocianáton keresztül, jó hozammal kapjuk az N-karbobenzoxi-amino-vegyületet. Az '(I) általános képletnek megfelelő új alkaloidot ergosztinnek neveztük el; ez a vegyület az ergotaminnal szemben jelentékenyen meg-10 változott farmakodinamikai hatásspektrumával, így pl. tízszer erősebb spazmolitikus hatásával tűnik ki. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák 15 szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; az olvadáspontadatok korrigált értékek. 20 1. példa: 2-benziloxi-2-etil-malonsav-dietilészter. 25 44,3 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót 1,25 liter toluolban szuszpendáltatunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 91,3 g benzilalkoholt és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő 30 alatt. Lehűlés után 214,8 g 2-bróm-2-etil-malonsav-dietilésztert csepegtetünk az oldathoz, a rpakcióelegyet további 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jégre öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. ^ Az éteres oldatot vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül pedig telített nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldat vákuumbán történő bepárlása után sárgás olaj alakjában kapjuk a 2-benziloxi-2-etil-malonsav-dietilész-43 tért, amely 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 130—-135°-on forr. 2. példa: 45 2-benziloxi-2-etil-malonsavklorid-monoetilészter. 181,3 g nyers 2~benziloxi-2-etil-malonsav-dietilésztert szobahőmérsékleten feloldunk 693 ml absz. etanolban, majd jéghűtés mellett hozzá-0 adjuk 36,4 g káliümhidroxid 450' ml absz. etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vákuumban, 40° fürdő-hőmérséklet mellett bepároljuk, a maradékot 500 ml tömény nátrium-J> hidrogénkarbonát oldat és 500 g jég elegyével felvesszük, éterrel extraháljuk, jéghideg 10%-os foszforsavval megsavanyítjuk és a kivált olajszerű terméket metilénkloriddal felvesszük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikoris sárgás olaj alakjában marad vissza a nyers 2--benziloxi-2-etil-malonsav-monoetilészter; ehhez közvetlenül hozzáadunk 320 ml tionilkloridot és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a tionilklorid feleslegét vá-D kuumban leszívatjuk és a maradékot nagy-2