151694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsav-piperazidok előállítására

5 151694 6 gáltathatók az egyéb reakcióképes karbonsavszármazékok, mint pl. a fent említett karbonsavbromidok, karbonsavfluoridok, karbonsavanhidridek, szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridek, karbonsavazidok vagy karbon- 5 sav-imidazolidok is a megfelelő piperazinokkal. A rövidszénláncú alifás alkoholok karbonsavésztereiből a piperazidok a találmány szerinti eljárással pl. oly módon is előállíthatók, hogy az észtert egyszerűen a megfelelő piperazinnal 10 hevítjük, mimellett ez utóbbit célszerűen feleslegben alkalmazzuk. E reakció során célszerű zárt rendszerben dolgozni, minthogy a reakcióhoz 180—250 C° hőmérséklet alkalmazása előnyös. Egyes esetekben előnyös lehet valamely 15 oldó- vagy hígítószer alkalmazása is. Erre a célra pl. alkoholok, nyíltláncú vagy ciklusos éterek, alifás vagy aromás szénhidrogének alkalmazhatók. A karbonsav-piperazidok, ill. ezek sói azután a szokásos módon különíthetők el 20 a reakcióelegyből. Ha a reakcióhoz felhasználásra kerülő karbonsav alifás szénláncában kettőskötést tartalmaz, úgy ezt a piperazinnal való reagáltatás után hidrogénezéssel a

megfelelő telített kar- 25 bonsav-piperaziddá alakíthatjuk át. Erre a célra célszerűen oldószert, mint pl. alkoholokat, mint metanolt, észtereket, mint etilacetátot, étert, mint dioxánt stb. alkalmazunk. Katalizátorként nemesfémek, mint palládium vagy pia- 30 tina, elsősorban azonban finoman elosztott nikkel jöhetnek tekintetbe. A reakció megfelelő sebességének biztosítása érdekében célszerű a hidrogénezést mérsékelten felemelt hőmérsékleten, megnövelt nyomás alatt lefolytat- 35 ni. Ha a találmány szerinti eljárással előállított karbonsav-piperazid bázisos nitrogénatomján valamely olyan gyökkel van helyettesítve, amely reduktív úton lehasítható, mint pl. a benzil- 40 gyök, akkor ezt a gyököt még hidrogénezés útján el is távolíthatjuk a molekulából. Ennek során célszerű valamely oldószer jelenlétében dolgozni. Oldószerként különösen rövidszénláncú alkoholok, mint metanol, etanol vagy 45 izopropanol, továbbá észterek, mint etilacefát, éterek, mint dioxán vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint jégecet alkalmasak. Előnyös, ha a karbonsav-piperazidot valamely sója, pl. hidrokloridja alakjában reagáltatjuk. Ilyen ese- 50 tekben katalizátorként elsősorban finoman elosztott nemesfémek, mint palládium vagy platina alkalmazhatók. Ha a piperazidot szabad bázis alakjában reagáltatjuk, akkor finoman elosztott nikkel is alkalmazható katalizátorként. 55 A reakciókörülményeket célszerűen oly módon választjuk meg, hogy a hidrogénezés reakciósebessége ne legyen túlságosan csekély. Ezért célszerű lehet mérsékelten felemelt hőmérsékleten, megnövelt nyomás alatt dolgozni. Sok 60 esetben azonban normál-körülmények között is megfelelő eredményeket érhetünk el. Ha a találmány szerinti eljárással előállított karbonsav-piperazid bázisos nitrogénatomja nincsen helyettesítve, akkor ezt valamely erre al- 65 kalmas módszerrel még alkilezhetjük is. Ebből a célból a bázist önmagában ismert módon valamely alkilezőszerrel reagáltatjuk. Erre a célra pl. alkilhalogenidek, dialkilszulfátok, szulfonsav-alkilészterek vagy epoxidok jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti eljárás termékei színtelen szilárd anyagok, vagy viszkózus, nem desztillálható olajok. E termékek, mint egyértékű bázisok, szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek, amelyek legtöbbnyire kristályos alakban nyerhetők ki. A helyettesítők és a sóképzéshez felhasznált sav minőségétől függően ezek a termékek vízben többé-kevésbé jól oldódnak. A sóképzésre alkalmas savak példáiként a következőket említhetjük: sósav, Kénsav, foszforsav, amidoszulfonsav, ecetsav, propiosav, vajsav, acetursav, sztearinsav, borkősav, maleinsav, citromsav, aszparaginsav, ' p-aminobenzoesav, szalicilsav és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállítható karbonsav-piperazidok önmagukban vagy nemtoxikus savakkal képezett sóik alakjában alkalmazhatók gyógyszerekként. E vegyületek erős anthelmintikus hatást mutatnak, amely elsősorban a különböző fajtájú májférgek ellen irányul. Különösen feltűnő e vegyületek jó hatása a Dicrocoelium dendriticum ellen. A háziállatok ilyen májférgekkel való fertőződése gazdasági szempontból világ-szerte igen jelentős. Míg a Fasciola hepatica ellen számos hatásos gyógyszer ismeretes és széles körben alkalmazásra is kerül az állatorvosi gyakorlatban, addig az említett Dicrocoelium dendriticum ellen mindeddig nem ismeretesek specifikus hatású kemoterápiás szerek. Kísérleti kemoterápiás vizsgálatokat eddig csupán korlátozott terjedelemben lehetett természetes úton fertőződött juhokkal végezni, minthogy a Dicrocoelium dendriticum biológiájára vonatkozó tudományos vizsgálatok eddigi eredményei nem voltak elegendőek ahhoz, hogy laboratóriumi körülmények között e parazita teljes fejlődési ciklusát felépítsük. Csupán Hohorst és Graefe újabban közzétett (iNaturwiss. 48, 229, 1961) eredményei, amelyek szerint a hangyák döntő szerepet játszanak e parazita fejlődésmenetében, valamint Hohorst és Lämmler (Z. Tropenmed. 1962, sajtó alatt) különböző laboratóriumi állatoknak a Dicrocoelium dendriticum végső gazdaállataként való alkalmasságára vonatkozólag végzett vizsgálatai tették lehetővé a Dicrocoelium dendriticum fejlődési ciklusának laboratóriumban történő megvalósítását és ezáltal sorozatos kísérleti kemoterápiás vizsgálatok végzését. Az ilyenfajta vizsgálatok keretében ismertük lel a találmány szerinti eljárás termékeinek kiemelkedő és meglepő jó hatását; ezt a hatást az alábbiakban néhány kísérleti eredmény bemutatásával fogjuk szemléltetni. Ezeket a kísérleti kemoterápiás vizsgálatokat a kísérleti célból Dicrocoelium dendriticum parazitával fertőzött arany-jhörcsögökön, nyulakon, juhokon és szarvasmarhákon végeztük, amikoris a vizsgálandó találmány szerinti vegyületeket egy al-3