151687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diaralkilaminok előállítására
151687 vagy benzilcsoportot képvisel, míg R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk és adott esetben a hidroxil- és amino-csoportok védőcsoportjait lehasítjuk. b) valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő amint — e képletben R és R5 jelentése megegyezik fenti meghatározás szerintivel — reduktíven alkilezünk valamely, a (VI) általános képletnek megfelelő vegyülettel — e képletben R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — és adott esetben az amino- és hidroxil-csoportok védőcsoportjait lehasítjuk. c) Valamely, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő aminból és valamely, a (VI) általános képletnek megfelelő ketonból Schiff-féle bázist képezünk és ezt követően a vegyületet a ketocsoport megtartása mellett hidrogénezzük; a hidrogénezés előnyösen katalitikus úton folytatható le; adott esetben azután az amino- és hidroxil-csoportok védőcsoportjait lehasítjuk. Az adott esetben jelenlevő R3 amino-védőcsoport, R4 és/vagy R 5 hidroxil-védőcsoport lehasítása és aketocsoport redukciója az adott védőcsoportok lehasítási lehetőségeitől függően változtatható sorrendben történhet. Ha valamely védőcsoport lehasításához a vegyület halogénhidrogénsavval, pl. brómhidrogén savval történő kezelésére (mint a metilcsoport lehasítása esetében az R4 és/vagy R 5 helyzetben) van szükség, úgy ezt a lehasítást célszerűen a ketocsoport redukciója előtt végezzük el. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot képvisel, előnyösen alkalmazhatjuk az alábbi munkamódszereket is: 2. Valamely, a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás. szerintivel — reduktíven alkilezünk valamely, a (VIII) általános képletnek megfelelő ketonnal (ez utóbbi képletben Rj jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel). E reduktív alkilezéshez katalizátorként a szokásos hidrogénező katalizátorok, mint palládium, platina vagy nikkel alkalmazhatók. Az Rí és R2 védőcsoportok eltávolítása ennek során egyidejűleg, vagy egy következő lépésben történhet. A (VII) általános képletnek megfelelő aminoalkoholok előállítása pl. a megfelelő brómketonokból történhet, ftálimidkáliummal való reagáltatás, elszappanosítás és a ketocsoport redukálása útján. 3. Valamely, a (VII) általános képletnek megfelelő aminból és a (VIII) általános képletnek megfelelő ketonból Schiff-féle bázist képezünk, majd ezt hidrogénezzük; a hidrogénezés előnyösen katalitikus úton történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek bronchospazmoíitikus hatással rendelkeznek. Az ismert hasonló szerkezetű vegyületekkel szemben főként nagyobb állandóságukkal — különösen oxidatív behatásokkal szemben — tűnnek ki, további előnyük, hogy orális úton alkalmazhatók. 5 E vegyületek további fontos előnye jobb felszívódóképességük és huzamosabb hatástartamuk. A bronchospazmoíitikus hatás nagyságrendileg megfelel az ismert l-(3',4'-dihidroxifenil) -1 -hidr oxi-2- (2 " -izopr opil-amino) -etán hatá-10 sának, azonban a találmány szerinti új vegyületek lényegeseb gyengébb mellékhatást mutatnak a szívre és a vérnyomásra. Ez rendkívül figyelemreméltó, minthogy a hasonló szerkezetű vegyületek bronchospazmoíitikus hatásuk mel-15 lett ugyanolyan jelentős mértékű hatással vannak a szívre és a vérnyomásra is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ugyanolyan nagyságú, broncholitikusan hatásos adagolás mellett csupán kb. ne-20 gyedrészét mutatják az ismert vegyületek esetében tapasztalt szív- és vérnyomás-hatásnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 25 1. példa: l-p-hidroxifenil-2-(béta-3',5'-dihidroxi-fenil-30 -béta-hidroxi)-etil-amino-propán (IX) a) 441 g (1,4 mól) 3,5 diacetoxi-alfa-brómacetofenont (op. 66 C°, előállítva 3,5-diacetoxi-acetofenon brómozása útján) hozzáadunk 714 33 g (2,8 mól) l-p-metoxifenil-2-benzilamino-propán 1000 ml benzollal készített oldatához, majd a reakcióelegyet egy óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. A levált hidrobromidot, amely a moláris feleslegben hozzáadott amino-40 vegyületből származik, elkülönítjük, majd éteres sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk az 1-~p-metoxifenil-2-(béta-3',5'-diacetoxifenil-béta-oxo)-etil-benzilarnino-propán hidrokloridját, ezt elkülönítjük és további tisztítás nélkül, 2 li-45 ter 10%-os sósav és 1,5 liter metanol elegyével való forralás útján dezacetilezzük, aktívszénen át leszűrjük, majd 2 liter metanolt adunk hozzá és palládiumot aktívszén-katalizátor jelenlétében, 60 C° hőmérsékleten hidrogénnel leha-50 sítjuk a benzilcsoportot. A katalizátor kiszűrése után a szüredéket bepároljuk, amikor is kikristályosodik az 1-p-metoxifenil-2-(béta-3',5'-dihidroxifenil-béta-oxo)-etilamino-propán hidrokloridja, amely 244 C°-55 on olvad. Az így kapott 350 g hidrokloridot demetilezés céljából 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt 3,5 liter 48%-os brómhidrogénsavval. Lehűléskor 320 g l-p-hidroxifenil-2-(béta-3',5'-60 -dihidroxifenil-béta-oxo)-etilamino-propán-hidrobromid kristályosodik ki, amely 220 C°on olvad. b) 100 g fenti módon kapott hidrobromidot forró vízben oldunk, majd káliumszulfátoldat 05 hozzáadásával leválasztjuk az aminoketont ne-
