151681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a grizeofulvin tiszta állapotban való előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL BADAL LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. III. 19. (AE—144) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1962. III. 27, Közzététel napja: 1964. VI. 23. Megjelent: 1965. IX. 01. 151681 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Kammann G. oki. vegyész, Dresden, Dr. Schmidt H. J. oki. vegyész, Dresden, Schiedt L. vegyészmérnök, Radebeul, Engelmann H. oki. vegyész, Dresden, üNTémet Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: V1EB Arzneimittelwerk Dresden cég, Radebeul Német Demokratikus Köztársaság Eljárás a grizeofulvin tiszta állapotban való előállítására 1 A találmány tárgya egyszerűsített eljárás á grizeofulvin tiszta állapotban, a kísérő szenyhyezéseknek egy különleges oldószerben léfölytátott adszorpciója útján váló előállítására. A különféle Perticillium-törzsekkel (pl, P. & griseofulvum, P. patullum stb.) lefolytatott fermentáció útján anyagcsere-termékként nyert grizeofulvin az embergyógyászatban gombaelleflés gyógyszerként, a növényvédelemben pedig bizonyos növénybetegségek leküzdése terén na- 10 gyobb jelentőségre tett szert, A grizeofulvin termelésére alkalmas törzseket az ismert eljárások szerint alámerülő és felületi kultúrában lehet tenyészteni. A fermentáció befejeztével a hatóanyag — csekély víz- 15 oldhatósága folytán — főként a micéliumban található. A hatóanyag kinyerése céljából a micéliumot szűréssel elkülöníti a fermentációs létől, majd ezt az elkülönített micéliumot erre alkalmas oldószerekkel extrahálják és az így 20 kinyert nyers hatóanyagot többszöri átkristályosítással tisztítják. Ismeretes az is, hogy a grizeofulvint termelő gombák a micélium kezdődő szétesése után is még számottevő menynyiségű grizeofulvint képesek termelni. Mint- 25 hogy az ennek során kapott, részben autolizált micélium nehezen szűrhető, javasoltak már olyan eljárást is, amelynek során az egész fermentációs közeget hengeren megszárítják. Az így hengeren szárított micéliumból a grizeo- 30 fulvín elkülönítésére már szintért ismertettek eljárást. Ennek értelmében a hengeren szárított szilárd terméket több fokozatban triklóreti^ lennel vagy kloroformmal extrahálják és így 80%-ig menő hozammal nyerik ki a fermentációs közeg teljes hatóanyagtartalmát. Az oldószeres kivonatból 92%-ig menő tisztasággal nyerik ki a grizeofulvint. Ismeretes továbbá, hogy a legtöbb ismert antibiotikummal ellentétben a grizeofulvin messzemenően ellenállóképes az idegen csírák által előidézett biológiai lebontással szemben, így tehát nincsen szükség a fermentációs közeg sterilen tartására. Ezáltal szilárd táptalaj alkalmazása esetén lehetségessé válik az előállítási eljárást messzemenően folytonos üzemben lefolytatni. Az ennek során a szaporítóberendezésből folytonosan kilépő terméket szárítás nélkül, folytonos üzemű ellenáramú extraktorban metilizobutilketonnal extrahálják. Az oldószeres kivonat betöményítése útján nyert nyers grizeofulvint átkristályosítással kell tovább tisztítani. Ily módon 220 C° olvadáspontú grizeofulvin nyerhető. A leírt eljárás szerint kapott grizeofulvin tisztasági foka 80—-90%; a további tisztítás átkristályosítással történik. Ismeretes emellett olyan eljárás is, amely szerint a fermentációs terméket savas pH-értéken 60—120 C°-ra hevítik, a szilárd micéliumot elkülönítik a fermentációs létől és a gri-151681