151605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bázisos vegyületek előállítására
151605 rövidszénláncú aikil- vagy hidroxialkil-csoportot képvisel, a (III) általános képletű vegyületekből ((amelyekben Z, X, és R:t jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) erre alkalmas alkilezőszerekkel történő kvaternérezés és az így kapott {TV) általános képletű vegyület {amelyben X, Z, Rí és R2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg Q~ az alkalmazott alkilezőszer anionját képviseli) redukálása útján állíthatók elő. Az olyan i(II) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben R2 hidrogénatomot képvisel, a kvaternérezési reakciólépés természetesen elmarad. A kvaternérezés előnyösen kénsav- vagy szulfonsavészterek :(pl. dimetilszulfát vagy p-toluolszulfonsavmetilészter) vagy alkilhalogenidek segítségével történhet. A kvaternér piridiniumvegyületeknek a megfelelő piperidil-származékokká való redukciója előnyösen katalitikus úton (platina-katalizátorok vagy Raney-nikkel jelenlétében), vagy pedig absz. alkoholos közegben nátriummal történhet. A i(pi) általános képletű vegyületek közül az 5-[l(piridil-2')-metil]-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ol már ismeretes, a többi (III) általános képletű vegyület új; ezeknek, valamint az összes 1(1 V) általános képletű vegyületéknek az előállítása szintén a jelen találmány részét képezi. Az eddig ismeretlen (III) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet |(ahol Z és X jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) a l(VI) általános képletnek megfelelő vegyületek (ahol R] jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel) fém-származékaival hozunk reakcióba. Fém-szárimazékokként elsősorban a nátrium- és lítium-vegyületek jöhetnek tekintetbe; ezeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő és célszerűen absz. oldószerekkel készített oldataik alakjában használjuk fel a fenti reakcióhoz. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X hidrogénatomot vagy klóratomot képvisel, már ismeretesek; ugyanígy ismeretes e vegyületek 2-metil-piridil-lítiummal történő reagáltatása is. Az olyan ;(V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X fluor- vagy brómatomot jelent, eddig ismeretlenek voltak; előállításuk az alábbi, ugyancsak a jelen találmány egy részét képező eljárással történhet: A megfelelő p-halogén-benzálf tali dot jódhidrogénsav és vörös foszfor segítségével o^(p-halogén-fenetil)-benzoesavvá redukáljuk és ezt intramolekulárisan, pl. polifoszforsavval történő hevítés útján, a megfelelő 3-halogén-10,ll-dihidro-5H-diben20'[a,d]icikloheptcn-5-on- végy ül étté ciklizáljuk. A kívánt í(I) általános képletű vegyületek szintézise során célszerűen a megfelelő ;(V) általános képletű vegyületből indulhatunk ki; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy valamely olyan 1(1) általános képletű vegyületet, amelyben Z egy —CH2 —CH 2 — csoportot képvisel, a megfelelő oly vegyületté alakítjuk át önmagában ismert reakciók útján, amelyben Z egy —CH=CH— csoportot képvisel. 5 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szobahőmérsékleten kristályos vagy olajszerű anyagok; ezek a vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat képeznek. 10 Az (I) általános képletnek megfelelő új ve^gyületek értékes és szerkezeti felépítésük alapján előre nem látható farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Így a találmány sze-15 rii^t előállított egyes vegyületek erős neuroleptikus hatást mutatnak, amely pl. adrenalin-antagonizmusban és narkózisfokozó hatásban nyilvánul meg. Nem volt várható, hogy ez a tulajdonság, amelyet az eddigi ismeretek alap-20 ján ilyen mértékben csupán oly vegyületékben találtunk, amelyek a hármas gyűrűrendszer és az oldalláncbeli nitrogénatom között 3 szénatomot tartalmaznak, itt olyan vegyületekben jelentkezik, amelyekben a hármas gyűrűrend-25 szer és az oldalláncbeli nitrogénatom' között csupán 2-szénatomos híd van jelen. Emellett a találmány szerint előállított vegyületek határozott antihisztamin^hatást is mutatnak. így ezek az új vegyületek neuroplegikus vagy anti-30 depresszív szerekként, továbbá antihisztammhatású szeriekként is felhasználhatók a gyógyászatban. Az :(I) általános képletű vegyületek gyógy-35 szerként, pl. a szokásos kivitelű gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagként alkalmazott vegyületet valamely enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra 40 megfelelő szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal keverten tartalmazhatják. Ilyen hordozóanyagként oly anyagok használhatók, amelyek az alkalmazott hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, mint pl. a zselatin, tejcukor, kemé-45 nyítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, arabmézga, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy egyéb ismert gyógyszer-vivőanyagok. Ezek a gyógyszerkészítmények pl. tabletták, drazsék, porok, krémek, 50 végbélkúpok, vagy folyékony állapotban oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetők el. A készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokkal, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emul-55 gálószerekkel elegyíthetők. Adhatunk az ilyen készítményekhez még más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi-60 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a meg-65 adott olvadáspontok korrigálatlan értékek. 2
