151584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oligopeptid keverékek előállítására
151584 lénglikolokkal, vazelinnel stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítményeket szilárd alakban, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula vagy folyékony alakban, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakiában is elkészíthetjük. Adott esetben sterilizálva vannak és illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisos nyomás beállítására sókat vagy pufferokat is tartalmazhatnak. De tartalmazhatnak még további gyógyászatilag értékes anyagokat is. Az alábbi példákban a következő rövidítéseket használjuk: Z = karbobenzoxi Palm = palmitoil DMF = dimetilformamid Lys = lizil = —NH—CH—CO— (CH2 ) 4 NH2 Orn = ornitil == —NH—CH—CO— (CH2 ) 3 NH, 1. példa: 45,8 g (0,15 mól) N«-karboxi-(N£-Z)-L-Lys-anhidrid 200 ml dioxánnal készített oldatához 14,7 g (0,05 mól) H-(Ns-Z)-L-Lys-OCH3 30 ml dioxánnal készített oldatát adjuk, kavarás közben egy óra hosszat 80 C°^on melegítjük, lehűtjük, 4 n metanolos sósavval pH 3-ra állítjuk be és vákuumban 45 C°-on szárazra pároljuk. 52 g gyantaszerű nyersterméket kapunk, mely főtömegében H-oligo-(Ní-Z)-L-Lys-ÖCH3 ból áll. E nyerstermék 60 g-jának 700 ml metanollal készített oldatához 7 ml tionilklorid és 100 ml metanol' —10°-on előállított oldatát adjuk és kalciumkloridzár alkalmazásával 48 óra hoszszat 20 C°-on kavarjuk. Szuszpenzió keletkezik, melyet 45 C°-on vákuumban bepárolunk. 60 g nyúlós gyantát kapunk, melynek végállású karboxilcsoportjai teljesen észterezett alakban vannak jelen. Az első bekezdés szerinti eljárással kapott nyerstermék 52 g-ját 400 nil dimetilformamidban oldjuk és 30 ml trietilamint adunk hozzá. 10—20 C°-on, kavarás közben 20 perc lefolyása alatt 24,4 g palmitinsavkloridot csepegtetünk hozzá. 16 óra hosszat pH 8—9-nél tovább kavarunk. A kapott sűrű gélt rövid ideig tartó melegítéssel elfolyósítunk és azután 2 liter 0,1 n sósavba öntjük. Ezután lénuccsoljuk, a csapadékot vízzel mossuk és dimetilformamid (0,1 n ammóniával, kevés ammóniumkiorid hozzáadásával újból kicsapjuk. Lénuccsoljuk, vízzel mossuk, vákuumban 50 C°-on megszárítjuk és metanol/éterrel újból kicsapjuk. Az elegyet 24 óra hosszat 0 C°-on állni hagyjuk, lénuccsoljuk, a nuccson maradt anyagot éterrel mossuk és vákuumban 50 C°-on megszárítjuk. N«-Palm-oligo-(Ni--Z)-L-Lys-OCH3 -at kapunk, olvadáspont 124—130 C°. 5 E példa második bekezdésében leírt eljárással analóg módon kapott utánészterezett terméknek palmitinsavkloridos kezelésével megfelelő módon 120—136 C°-on olvadó oligomer terméket kapunk. 10 E példa 3. bekezdésében leírt eljárással kapott nyerstermék 66 g-ját 48 óra hosszat 500 ml metanol és 7 ml tionilklorid —10 C°-on előállított elegyével 48 óra hosszat, kalciumkloridzár alkalmazásával kavarjuk. A szuszpenziót 15 vákuumban 45 C°-on bepároljuk, a maradékot dimetilformamid/1 n sósavval, dimetilformamid/1 n ammóniával és metanol/éterrel újból kicsapjuk. 60 g N«-Palm-oligo-(Nf-Z)-L-Lys-OCH3 ~at kapunk, olvadáspont 120—130 C°. 20 53 g utánészterezéssel kapott N«-Palm-origo~ _(N£-Z)-L-Lys-OCH3 -at 500 ml dimetilformamidban feloldunk és autoklávban 100 g 100%-os ammóniát adunk hozzá. Ezután 20 óra hosszat 40 C°-on és 30 atm. nitrogénnyomással rázzuk, 25 majd 2 liter 5%-os vizes ammóniumkiorid oldattal kikavarjuk, a csapadékot lénuccsoljuk, vízzel mossuk és vákuumban 80 C°-on megszárítjuk. Dimetilformamid/éterrel újra kicsapjuk és 40 g N«-Palm-oligo-(N£-Z)-L-Lys-NH2 -t ka-30 punk, olvadáspont 180—196 C° (175 C°-on zsugorodik). E példa 4. bekezdésében leírt eljárással kapott m etilészter 20 g-ját 200 ml jégecetben melegítéssel feloldjuk, az oldatot lehűtjük és 2 g 35 palládiumszénnek közönséges nyomáson és hőmérsékleten való hozzáadása után hidrogénnel hidráljuk. A katalizátortól elválasztjuk, az oldatot 45 C°-on vákuumban bepároljuk, a szirupot kétszer 50—50 ml benzollal bepároljuk és 40 megszárítjuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, 4 n metanolos sósavval pH 3-ra állítjuk be és az oldatot ecetészterrel kikeverjük. A csapadékot lénuccsoljuk és metanol/ecetészterrel újra kicsapjuk. 10 g N«-Palm-oligo-L-Lys-OCH3 -45 -hidrokloridot kapunk, mely melegítéskor 170 C°-tól kezdve lassan, bomlás közben olvad; [a] 2 ° = _19,5° (c = 2 vízben); N = 12,850/0l Cl = 15,75%, OCH3 = 2,44o/o. 50 2. példa: 45,8 g (0,15 mól) N«-karboxi-(Ní-Z)-L-Lys-anhidridet és 15,3 g (0,05 mól) H-(N«-Z)-L-Lys-55 -OC2 H 5 -öt az 1. példában leírt eljárással reakcióba hozunk és feldolgozunk. 50 g nyersterméket kapunk. E nyerstermék 40 g-ját az 1. példában leírt eljárással analóg módon palmitoilezzük, ami-60 kőris 59 g Na-Palm-oligo-(N£-Z)-L-Lys-OC2 H 5 öt kapunk, olvadáspont 125—136 C°. Az 1. példában leírt eljárás szerint etanolos sósavval való utánészterezéssel e termék 58 gját kapjuk, olvadáspont 140—150 C°. 65 26 g 'N«-Palm-oligo-(Ns-Z)-L-Lys-OC2 H 5 -öt az 3
