151538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására
151538 valamely szerves bázis szerves oldószerben való reagáltatása útján nyerhető savanyú vagy semleges sók használhatók. Az ilyen szerves kénessavas sók előállítására pl. metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, n-butilamin, •2-aminol bután, terc.-butilamin, 2--dimetiletilamin-:(l), etiléndiamin, propiléndiamin, aminociklohexán, anilin stb., dimetilamin, metiletilamin, dietilamin, n-butiletilamin, piperidim, morfolin, piperazin, metil- vagy etilanilin stb., trimetilamin, dietilmetilamin, dimetiletilamin, triizopropilarnin, tri-n-butilamin, dime dl-terc.-butilamin, metil- vagy etilpiperidin, dimetilpiperazin, etilmoi-fin, piridin, dimeiilanilin, kollidin, lutidin stb. használhatók. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a szervetlen vagy szerves kénessavas sókat a reakció folyamán állítjuk elő, pl. kéndioxidnak a bázisos vegyület oldatába való bevezetése útján. Kénessavas sók helyett maga a kénessav, ill. kéndioxid is felhasználható a találmány szerinti eljárásban. A reakció során alkalmazásra kerülő oldószer megválasztása a reakcióban résztvevő anyagokló] függ. A felhasználásra kerülő kénessavas sóknak legalább részben oldódniuk keli az alkalmazott oldószerben. Ha a kénessav valamely szervetlen sóját használjuk fel, akkor oldószerként főként víz vagy vizes alkoholok jöhetnek tekintetbe, míg szerves kénessavas sók felhasználása esetén célszerűen valamely szerves oldószert, pl. rövidszénláncú alkoholt, mint metilalkoholt, etilalkoholt, izopropilalkoHiolt, terc. bután olt, 2-etoxietanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt stb, vagy ilyen oldószerek adott esetben vizet is tartalmazó keverékeit használhatjuk. A találmány szerinti eljárás 0 C° ás 150 C" közötti hőmérsékleten folytatható le; előnyösen 80 C°-on dolgozunk. Egyebekben a reakcióhőmérséklet számottevő mértékben függ a reagáló anyagoknak az alkalmazásra kerülő oldószerekben való oldhatóságától is. Az eljárás részleteit tekintve, pl. oly módon járíhatunk el, hogy a tetraciklin-vegyület vagy valamely tetraciklinsó szerves oldószeres oldatához az alde'hid-vegyület oldatát, valamint a kénessav vagy kénessavas só oldatát adjuk és a . reakcióban résztvevő anyagokat egy ideig hatni hagyjuk egymásra. Előnyös, ha a kénessavat, ill. kénessavas sót feleslegben alkalmazzuk. A reakció befejezte után — kb. 4—48 óra elteltével — az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot megszárítjuk és tisztítjuk. Amennyiben a vízben oldódó tetraciklinszármazékokat a találmány értelmében kénessav vagy kéndioxid felhasználásával állítottuk elő, sok esetben előnyös lehet a reakcióterméket ezután valamely alkáli-, ammónium- vagy földalkálihidroxiddal kezelni. A termék vízben való oldhatóságát ilyen sóképzéssel még tovább növelhetjük. Ilyen módon befolyásolható a találmány szerinti eljárással előállított tetraciklmszármazékok vizes oldatainak pH-értéke is. A sóképzéshez felhasználásra kerülő hidroxidokat előnyösen szerves oldószeres, pl. alkoholos oldatban adhatjuk a termékhez, A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagként különösen tetraciklin vagy klórtetraciklin 5 használható előnyösen. Alkalmiazihato azonban a találmány szerinti eljárás brómtetraciklin, oxitetraciklin, demetil tetraciklin és demetil klórtetraciklin, valamint ezek izomérj ei és anhidrovegyületei vízben oldódó származékokká való 10 átalakítására is. A találmány szerinti eljárással előállított vízben oldódó tetraelklin-származékok pontos kémiai szerkezete még nincsen megállapítva. Számos analitikai eredmény, pl. az elemi analízis, 15 az infravörös- és a magrezonancia-színkép arra mutat, hogy mind a felhasználásra kerülő aldehidvegyületnek, mind pedig a kénessavnak, ill. kénessavas sónak egyes részei beépülnek a kapott vízben oldódó tetraciklinszármazék moleku-20 Iájába. A találmány szerinti eljárással nyert új, vízben oldódó tetraciklin-származékok azt a lényeges előnyt is mutatják az eddig ismert vízben oldódó tetraciklin-vegyületekkel szemben, hogy 25 ezek az új vegyületek a fiziológiai pH-tartományban oldódnak igen jól a vízben és az ilyen vizes oldatok pufíer-anyagok hozzáadása nélkül használhatók fel gyógyászati célokra. Ennek következtében a találmány szerinti új vegyületek 30 mtramuszkuláris injekcióban történő beadása esetén nincsen szükség egy helyi érzéstelenítőszer injekcióban történő beadására, mint az eddig ismert tetraciklinszármazékok esetében. Ezek az új tetraciklinszármazékok orálisan és 35 parenteral!san egyaránt hatásosak; injekcióban akár szubkután, akár intravénás vagy intramuszkuláris úton beadhatók. Az új vegyületek előnyös gyegyszeradagja tablettánként vagy injekcióként 50—500 mg. 40 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi páldák szemléltetik. 45 1. példa: 4,8 g tetraci'klin-hidrokloridot feloldunk 0,01 mól formaldehid és 0.015 mól nátriumszulfít 42 ml vízzel készített oldatában, majd az ele-50 gyet 4 óra hosszat melegítjük 80' C° hőmérsékleten. Kénsavval történő semlegesítés után a vizet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot többször exteaháljuk forrásban levő 96%-os etanollal. Az etanolos kivonatokat egyesítjük 55 és az alkoholt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot forró etanolből kétszer átcsapjuk. Ily módon 3,7 g szalmasárga színű amorf port kapunk, amely vízben igen jól oldódik, hideg metanolban, etanolban és n-butanolban kevéssé, 60 acetonban és kloroformban pedig nehezen oldódik. A hozam az elméleti mennyiség 50%-a. A fenti eljárás során nátriumszulfít helyett egyébként ugyanilyen körülmények között ammóniumszulfit vagy kalciumhidrogénszulfit vizes 65 oldatait is alkalmazhatjuk.. 2
