151538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására
151538 5 6 2. példa: 5. példa: 8,8 g tetraciklint 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,04 mól formaldehidet <(40%-os vizes oldat alakjában) és 0,04 mól trietilammó-niumbiszulíitot ((metanolos oldatban) adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a gyantás maradékot szilárd káliumbidroxid és tömény kénsav fe lett szárítjuk, majd kloroformmal kezeljük- Az ennek során kapott finoman pelyhes, világossárga, amorf csapadékot leszűrjük és acetonnal alaposan mossuk. Ily módon 70%-os hozammal kapunk egy trietilamnióniumsót, amelyet pl. nátronlúggal történő semlegesítés, majd az oldószer és a trietilamin vákuumban történő ledesztillálása útján nátriumsóvá alakíthatunk át. Az át nem alakult tetraciklint a reakciótermék kloroformmal, acetonnal vagy dioxánnal vagy ezeknek az oldószereknek az elegye vei való kezelése útján csaknem mennyiségileg visszanyerhetjük és víziből kikristályosíthatjuk. 3. példa: 4,6 g oxitetraciíklint 25 ml dioxánban oldunk és az oldathoz 0,02 mól formaldehid frissen elkészített díoxános oldatát, valamint 0,02 mól piridin iurnbiszulf it dioxános oldatát adjuk. Az elegyet 24 óra hosszat 40 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot vákuumban szilárd káliumhidroxid és tömény kénsav felett szárítjuk, majd kloroformmal kezeljük. A kapott citromsárga amorf csapadékot leszűrjük, acetonban ismételten szuszpendálva mossuk, majd megszárítjuk. A kapott termjék vízben igen jól, metanolban és etanolban 'kevésbé, kloroformban pedig nehezen oldódik. iNátriumsóvá alakítás céljából a terméket metanolban oldjuk és 1%-os metanolos nátriumhidroxid oldat számított mennyiségét adjuk íhozzá. A metanolt vákuumban eltávolítjuk,, a maradákot pedig tömény kénsav felett megszárítjuk. 4. példa: 4,8 g klórtetracíklint 25 ml eülénglikol-monometiléter'ben oldunk. Az oldathoz 0,02 mól klórmetilétert és 0,03 mól trimetilammóniumszulfitot [(metanolos oldatban) adunk. Az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 2. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel. A termékként kapott világossárga amorf anyag vízben jól oldódik, metanolban és etanolban mérsékelten, acetonban és • kloroformban pedig nehezen oldható. Ha a reakcióterméket vákuumban enyhén melegítjük, a trirnetilamin mennyiségileg eltávozik; ily módon vízben jól oldódó klórtetraciklinszármazékhoz jutunk. 4.7 g demetilklórtetracikiint 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,02 mól formaldehidet és 0,03 mól piridiniumbiszulfitot adunk metanolos oldatban. A reakcióelegyet 48 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd a 2. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel. 35%-os. hozammal kapjuk a sárga amorf terméket. Az át nem alakult demetilklórtetraciklint csaknem mennyiségileg visszanyerhetjük. 6. példa: 8.8 g tetraciklint 40 ml etanolban oldunk és az oldatba 1,3 g kéndioxidot vezetünk be. Ezután 0,02 mól formaldehidet adunk 30%-os vizes oldat alakjában hozzá és az elegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel; világossárga amorf por alakjában kapjuk a vízben oldódó tetracifclinszármazékot. Ha az alkoholos oldatot kéndioxid állandó bevezetése közben 8 óra hosszat forraljuk, a termék hozama az elméleti mennyiség 70%-áig növekszik. 7. példa: 4,6 g oxitetraciklint 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,0l 2 mól formaldehid és 0,03 mól trimetilammóniumbiszúlfit frissen készített metanolos oldatát adjuk, majd az elegyet 12 óra hosszat melegítjük 50 C° hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk. A maradékot szilárd káliumhidroxid és tömény kénsav felett szárítjuk, majd kloroformmal felvesszük. Amorf, vi'lágossárga csapadékot kapunk, amelyet acetonnal mosunk, majd megszárítunk. Hozam: az elméleti mennyiség 65%~a -8. példa: 0,02 mól N.N'-tetrametil-e'tiléndiamtn, 0,04 mól víz és 0,04 mól kéndioxid 50 ml metanollal készített oldatában 0.9 g polioximetilént és 4,4 g tetraciklint oldunk. Az elegyet 48 óra hoszszat hagyjuk szobahőmérsékleten állva reagálni. A feldolgozás a 3. példában leírthoz hasonló módon történik; vízben oldódó tetraciklin-származékot kapunk amorf sárga por alakjában. 9. példa: 4,4 g tetraciklint 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,02 mól formaldehid frissen készített metanolos oldatát adjuk. Ehhez az elegyhez 45 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 0,02 mól ammóniumbiszulfit metanolos oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat hagyjuk reagálni, majd a kivált ammóniurnbiszulfitot kiszűrjük és a szüredéket a 2. példában leírthoz hasonló módon 10 15 20 25 30 35 40 4ö 50 55 60 3
