151529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izo-nikotinsav-nitril származékok előállítására

3 151529 A tesített. 4-karbaloxi- Ißelonyösen 4-karbometoxi) 6~piridon származékból vizes ammóniával meglepően könnyen tudjuk a megfelelő 2-es sssénatómon 'helyettesített 4-karbonsav-amid-6-piridont 'előállítani, amit foszforsav-kloridok, vagy foszfor-oxidok és klórgáz, vagy ezek keverékével egy lépésben a 2-es szénatomon helyettesített 8-klór-izo-nikotinsav-nitrillé alakítjuk át, majd ezt a származékot annyi alkáli-, vagy íöldjalkáli-karbonát jelenlétében dehalogénezzük, hogy a savmegkötőből csak hidi'okarbonát keletkezhessek, miáltal a nitrilcsoport redukciója kiküszöbölődik. Az, hogy a .megfelelő piridon-észter könnyen amidálható, nem volt előre várható, hiszen a nikotinsav-észterek rendkívül nehezen, az észternek karbonsavvá történő parciális szappanosodása közben amidálódnak. Az a tény, hogy eljárásunk során csak egy ízben szükséges a kátrányosodásna rendkívül hajlamos 2-es szénatomon helyettesített 4-karboxi-6-piridon származékot foszforsav származékokkal reagáltatni, különleges jelentőségű és ugyancsak előre nem várt volt, hiszen két, egymástól távolálló reakciótípusihoz tartozó (műveletet — egy magban való klórozást és egy savamidcsoportból történő vízelvonást — ugyanazon molekulán egyidejűleg hajtunk végre. Ugyancsak meglepő az is, hogy a két reakció úgy végezhető el egy lépésben, hogy a nyert megfelelő klórozott nitrilszármazék majdnem víztiszta, átlátszó oldatként keletkezik a foszforsav-kloridokban, ugyanakkor a bejelentésünk bevezető részében említett eljárások bármelyike szerint végzett klórozás, majd nitrilképzés rendkívül sötét, kátrányos terméket ad. Eljárásunk gazdasági szempontból is lényeges előnyökkel rendelkezik, mivel a 2-es szénatomon helyettesített 4-fca:rbonsav-amid-6~piridon lényegesen kevesebb foszforsav-kloridot igényel, mint az eddig ismert eljárások bármelyike: egyrészt azért, mert a megfelelő savamid kialakításához nem szükséges a 4-es helyzetű karboxilcsoportnak foszforsav-kloridokkal váló klórozása, másrészt azért, mert az egy lépésben történő megklórozás és vízelvonás a foszforsav-kloridok manipulációkból i(desztillálás stb.) származó veszteségét is csökkenti. Az eddig vázolt eredmények alapján nyert 2-es szénatomon helyettesített 6-klór-izo-nikotinsav-nitril rendkívüli jó minősége tette életképessé azt a lehetőséget, hogy belőle parciális hidrogénezéssel — a nitrilcsoport érintetlenül hagyásával —• jó kitermeléssel 2-es szénatomon helyettesített izo-nikotinsav-mtrilt tudunk előállítani. A delhalogénezésnél keletkező sósav jelenléte kifejezetten elősegíti a nitrilcsoport redukcióját is. Azt találtuk, hogy az irodalomban közölt savmegkötőiként alkalmazott nátrium-aoetát jelen esetben nem alkalmazható; valószínűleg a hidrogénezésnél oldószerként szereplő alkoholban a helyileg keletkező ecetsav zavarja a parciális hídrogénezést. A dehalogénezés akkor hajtható végre a nitrilcsoport redukciója nélkül, ha alkáli-, vagy földalkáli-fémek karbonátjait úgy alkalmazzuk, hogy azokból csak hidrokarbonátok keletkezhessenek. Eljárásunk előnyös kivitelezési módjait az 5 alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. 32,4 g 2-etil-4-karbometoxi-6-piridont 400 10 ml 2.5%-os ammónium-hidroxid-oldattal 0—5 C°-<on, külső jegesvizes hűtéssel kevertetünk 2 órán át, majd a szuszpenziót leszűrjük, desztillált vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Nyeredék: 26,5 g 2-etil-4-karboxamido-6-15 -piridon. Op.: 308—310 C°, N: elméleti 16,86%, talált: 16,82—16,78%, kitermelés: 91,2%. 2. 2,43 g 2-benzil-4-karbometoxi-6-piridont 25 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal 0—5 C°-on külső jegesvizes hűtéssel kevertetünk 2 20 órán át, majd a szuszpenziót leszűrjük, desztillált vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Nyeredék: 2,10 g 2-Jbenzil-4-kar!

boxam:ido-6-piridon. O.p.: 352—354 C°, kitermelés 92%. 3. 26 g 2-etil-4-kjarboxamido-6-piridont 150 25 ml foszforoxi-kloridban 4 órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson ledesztillálunk 100 ml foszfor-oxi-kloridot és a maradékhoz 50 ml diklór-etánt adunk. A nitril-származék diklóretános oldatát 300 g tört jégre öntjük és el-30 választjuk a diklór-etános fázist. A vizes fázist újabb 50 ml diklór-etánnal extraháljuk és a diklór-etános oldatokat egyesítjük. Ezt az oldatot 30 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonattal semlegesre mossuk, elválasztjuk és magnézium-35 szulfáton megszárítjuk. Az oldószermentesítés után 3 Hg mm nyomáson 96 C°-on frafccionáltan ledesztillálunk 22, 82 g 2-etil-6-klór-izo-niíkoünsav-nJtrilt. n/i' : 1,5388, kitermelés: 87%. 40 4. 22,8 g 2-benzil-4-kär'boxamido~6-piridont 200 ml foszfor-oxi-kloridban 3 órán át forralunk, majd csökkentett nyomáson 120 ml íoszíor-oxi-kloridot ledesztillálunk és a maradékhoz 100 mi diklór-etánt adunk. A nitril-származék 45 diklór-etános oldalát 500 g tört jégre öntjük és elválasztjuk a diklór-etános fázist. A vizes fázist újabb 50 ml diklór-etánnal extraháljuk és a diklór-etános oldatokat egyesítjük, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrokarbonáttal semlegesre 50 mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lehajtása után az olajos maradék jeges hűtésre kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, 10 ml 50%-os vizes-alkohollal mossuk, szárítjuk. Nyeredék: 18,78 g 2~benzi1-6-klór-izo-55 nikotinsiav-nitril, o.p.: 102—103 C°, kitermelés: 82,4%. 5. 26 g 2-etil-4-karboxamído-6-piridont 100 ml foszfor-oxi-Jklorid és 30 g foszfor-pentáklorid keverékével 2 órán át forralunk, majd 1c-6° desztillálunk 150 ml foszfor-oxi-kloridot és a •maradékot 50 ml cliklór-etánban oldjuk. A 3. példában, leírt módon járunk el és nyerünk 21,5 g 2-etil-'6-klór-izo-nikotinsav-nitrilt. Kitermelés: 82,3%. 65 6. 20 g 2-etil-6-klór-izo-níkotinsav-mtrilt 200 2