151528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzoesavak farmakológiailag hatásos amidjainak előállítására

151528 3 4 képletű savlat alkalikus közegben a megfelelő alkü-halogeniddel, alkil-szulfonáttal, vagy dialkil-szulfátbal reagáltatjuk. Célszerűbb azonban úgy eljárni, hogy nem közvetlenül a II képletű savat, hanem annak valamely egyszerű (pl. metil-, etil-, vagy butilészterét) alkilezzük a kívánt dlkill-hálogeniddel, alkil-szulfonáttal, vagy diaíkil-szulfátital, majd az észter-csoportot hidrolízissel eltávolítjuk. Különösen előnyös a II képletű sav 'n-butüészterének, vagy izo-butilészterének alkalmazása kiindulóanyiagként, mert ezek az észterek II-ből igen, egyszerű azjeat-rópos módszerrel kitűnő hozammal készíthetők. Az I képlettel ábrázolt anxidok előállítása a III képletű savakból az amidok előállítására használt, önmagukban véve ismert módszerekkel történhet. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a savak valamely reakcióképes származékát, előnyösen ihaloganidjét a HiNR/'R5 képletű aminnal reagáltatjuk. A reakció kivitelezhető oldószerekben vagy anélkül. A reakció folyamán esetleg képződött sav megkötésére a reakció komponenseként alkalmazott szerves bázis feleslege, vagy valamely tercier bázis, pl. trietilamin használható. A találmányban feltüntetett vegyületek toxicitása alacsony, 'meglepő módon altató és antikonzultív hatással rendelkeznék. Perorális toxicitásulk '(JJD50) egereken 500—1500 mg/kg. Patkányokon az UD50 0,1—0,2 része jelentősen fokozza a barbituránok narkotikus hatását,' alacsony dózisokban gátolják az egereken eléktrosokfcal és tetracorral kiváltott görcsöket. Egyes származékok tranikvilláns hatást is mutatnak. Az eddig ismert altatóktól eltérő hatás egyes származékoknál abban nyilvánul meg, hogy az állatokat kezdeti izgatottság nélkül altatják el. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. 'N-i{4-etoxi-3,5-dimet'Oxd-benzoil)^morfoIin ,,A" módszer 7 g 4-eto.xi-3y5-dimetoxi-ibenzoil-Morid és 40 ml száraz kloroform elegyéhez. jegesvíz-hűtés és keverés közben 6 ml -morfolint csepegtetünk, majd a keveréket egy órán át forraljuk. Lehűtés után nucsoljuik, a kloroformos szürle^tet híg sóslawal és híg nátron-lúggal kirázzuk, izzított káliiumkarbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot aceton és benzin elegyéből kristályosítva 5,8 g morfolidot nyerünk, o.p. 88—90 C°. ,,B" módszer 8,55 g íN-i(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-be,

nzoil)-morfdlin, 5,6 g izzított, porított káliumfearbonát és 45 ml butanon keverékéhez keverés és forralás közben hozzácsepegtetjük 5,1 ml ddetil-szulfat és 10 ml butanon elegyét. 15 óna forralás után nucsoljuk, a butanonos oldatot vákuumban bepáróljük, a maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, és híg lúggal kirázzuk. A kloroformos oldatot izzított 'magnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot aceton és benzin elegyéből kristályosítjuk. Hozam: 5,7 g morfolid, o.p.: 87—89 C°. Keverék-olvadáspont az „A" módszer szerint előállított morfoliddal: 87—89 C°. 2. 4-alliloxi-3,'5-dkne'toxi-benzo'esav-iamid 5,2 g 4-alhloxi-3,ö-díimetoxi-benzoi'l-klorid '(készítését lásd GO—856 sz. szabadalmi bejelentésünk 6. példájában) és 35 ml száraz kloroform elegyét jegesvíz-hűtés közben száraz ammóniagázzal telítjük, majd a. keveréket egy napig állni hagyjuk, nucsoljuk, és a kloroformos oldatot híg sósavval, míajd híg nátronlúggal kirázzuk. A kloroformos oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 50%os vizes metanolból átkristályosítjuk. 4,7 g amidot nyerünk, o.p. 162—164 C°. 3. 4-alliloxi-3,5-d,imetoxi-benzoesav-metilamid 4,88 g 4-alliloxi-3,5-dimetoxi-l

benzoil-klorid és 50 ml száraz benzol elegyéhez keverés és jegesvíz-hűtés közben 26 mi 6%-os benzolos metilamin-oldatot csepegtetünk, s utána a keveréket egy napig állni hagyjuk. A csapadékot nucsoljuk, és meleg benzollal mossuk. A szürletet híg sósavval, majd híg nátronlúggal kirázzuk, a benzolos fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot benzin és etilacetát elegyéből 'kristályosítva 3,1 g metilamidot nyerünk, o.p. 1212—124 C°. 4. N-(4-alliloxi-3,5-d;im'etoxi-benzoil)-l',2',3\4\-tetrahidro-kinólin 5,2 g 4-alliloxi-3,5-d:imetoxi-benzoil-iklorid, 30 ml száraz kloroform és 6 ml 1,2,3,4-tetrahidro-kinolín elegyét 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet híg sósavval, majd híg nátronlúggal kirázzuk, a kloroformos oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban 'ledesztilláljuk. A maradékot benzin és etilacetát elegyéből kristályosítva 5,45 g kinolidot nyerünk, o.p. 83—84 C°. 5. N-(4-alliloxi-3,5-d:imetoxi-'benzoil)-glícin-dietilamid 2,6 g glioin-dietilamidot feloldunk 20 ml vízben, és 15 C° hőmérsékleten, keverés közben, két csepegtető tölcsérből egyidejűleg hozzácsepegtetünk 60 ml száraz benzolban oldott 5,14 g 4-alililoxi-3,5-dimetoxi-b'enzoil-kloridot, illetőleg 40 ml 6%-os, nátriuim-hidrogén^karbonátoldatot. 2 órán át keverjük, majd egy napig állni hagyjuk. Elválasztás után a benzolos oldatot híg sósavval és natrium^hidrogen-fcarbo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2