151498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diuretikus hatású vegyületek előállítására
151498 97 98 127. példa: ' 2.3-diklór-4-(2-metilén-butiril)-f enoxi-ecetsav A. lépés: 4-butiril-2,3-diklór-fenol előállítása 2 literes, háromnyakú, keverővel, visszacsepegő hűtővel (mely kálciumkloridos csővel és 160 g vízmentes alumíniumkloridot tartalmazó 250 ml-es Erlenmeyer-lombikkal ellátott Goochtégellyel van felszerelve) felszerelt gömb-lombikba 400 ml széndiszulfidhoz 128,0 g (1,2 mól) • butirilkloridot és 197,7 g (1,11 mól) 2,3-diklór-anizolt adunk. Miközben a reakcióelegyet jégfürdőn hűtjük, 160 g 1,2 mól) alumíniumkloridot adunk kis részletekben keverés közben hozzá oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a . 20—25°-ot ne haladja meg. A jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten; 1 órán át keverjük, majd vízfürdőn 55°-on 45 percig folytatjuk a keverést. Ezután az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 400 ml n-heptánt és 160 g alumíniumkloridot adunk és a hűtőt a desztillációhoz bekapcsoljuk. Az elegyet vízfürdőn hevítjük és a széndiszulfidot ledesztilláljuk. Ujabb 400 ml n-heptánt adunk hozzá és a hűtőt visszacsepegő hűtőnek állítjuk be. A reakcióelegyet vízfürdőn 80°-on 3 órán át keverés közben hevítjük, majd kihűlni hagyjuk. A heptánt leöntjük és a maradékot 12Q ml koncentrált sósav és 1500 ml víz elegyének lassú hozzáadásával hidrolizáljuk. Az elkülönült barna szilárd terméket elszívásos szűréssel választjuk el, vízzel jól mossuk, majd éterben oldjuk. Az éteres oldatot részletekben, összesen 2 liter,5%-os nátriumhidroxid oldattal kivonjuk. A nátriumhidroxidos kivonatot aktív szénnel összekeverjük és elszívás alkalmazása-' val SUPER—CEL-en keresztül szűrjük. Savanyítás után világos barna szilárd termék válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mossunk és 100°-on 3 órán át szárítunk. A szárított szilárd terméket 1 liter forró benzolban oldjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. Lehűlés után világos színű szilárd termék válik ki, melyet 750 ml forró benzolban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékletűre hagyjuk hűlni, majd hűtőszekrényben 10°-ra hűtjük. Ily módon 203 g (85%) 4-butiril-2,3-diklór-fenolt (op.: 109—110,5°) nyerünk, melyet szűréssel különítünk el. C10 Hj 0 Cl 2 O2-re számított értékek: C = 51,52, H = 4,32, "Cl = 30,42 talált értékek: C = 51,70, H = 4,24, Cl =. 30,32 B. lépés: eti1-4-butiril-2,3-diklór-fenoxi-acetát előállítása .1 literes, négynyakú, keverővel, visszacsepegő hűtővel (mely kálciumkloridos csővel van ellátva) és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 100 ml glikol-dimetil-étert helyezünk. Ezután óvatosan ÍQ,3 g (0,215 mól) 53%-os ásványi olajos nátriumhidridet adunk hozzá és az elegyet keverjük. 1,5 óra alatt 150 ml. glikol-dimetil-éter és. 50 g (0,215 mól) 4-butiril-2,3-diklór-fenol elegyét adjuk hozzá. A habzás csillapodása után keverés közben részletekben 35,9 5 g (0,215 mól) etil-brómacétátot adunk hozzá. Ezután az elegyet keverjük és gőzfürdőn 3,5 órán át hevítjük, majd a glikol-dimetil-éter nagy részét desztillációval eltávolítjuk. Ezután 400 ml étert és a kivált nátriumbromid oldásá-10 ra elegendő vizét adunk hozzá. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Ezután az étert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. A 0,5 mm nyomáson 180° és 195° között forró frakciót gyűjtjük. 15 A párlat állás közben hamarosan fehér szilárd anyaggá alakul át. Ily módon 64 g (95%) etil-4-butiril-2,3-dik].ór-fenoxi-acetátot (op.: 53— 54°) nyerünk. C14 H 16 Cl 2 0 4 -re számított értékek: C = 52,68, 20 H = 5,05, Cl = 22,22 talált értékek; C = 52,79, IT = 5,05, Cl =• 22,07 25 C. lépés: 4-butiril-2,3-diklór-fenóxi-ecetsav előállítása 15 ml abszolút metanolban oldott 1,32 g (0,02 mól) káliumhidroxidot 3,0 g (0,095 mól) etil-4-30 -butiril-2,3-diklór-fenoxi-acetáthoz adunk hozzá. Az észter feloldódik és azonnal fehér szilárd anyag különül el. A 2,07 g szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vízben oldjuk. Sósavval történő savanyítás után fehér szilárd ter-35 mék (op.: 102—103°) különül el. Benzolból tör-, ténő átkristályosítás után 1,5 g (54%) 4-butiril-2,3-diklór-fenoxi-ecetsavat (op.: 100—101°) nyerünk. Átkristályosítás után a termék 110° és 111° között olvad. 40 C 12 H 12 Cl 2 0 4 -re számított értékek: C = 49,51, H = 4,15, Cl = 24,36 talált értékek: C = 49,40, H == 4,06, Cl = 24,44 45 D. lépés: 2,3-diklór-4-(2-metilén-butiril)-fenoxi-ecetsav előállítása A 4-butiril-2,3-diklór-f enoxi-ecetsavat lénye-50 gében az 5. példa B. és C. lépésében leírt eljárás alkalmazásával 2,3-diklór-4-(2-metilén-butiril)-fenoxi-ecets,avvá alakítjuk át. A kapott termék olvadáspontja és számított és talált értékei azonosak az 5. példa C. lépésében meg-55 adott adatokkal. Igen sokra értékelhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új termékek adagolása széles határok között váltakozik a kezelt beteg életkorától és súlyától, a kezelt betegség 60 fajtájától és a kiválasztott diuretikum viszonylagos erősségétől függően. Ezért az egyes betegek szimptomatikus kezelésére szolgáló adagok pl. 25, 50, 100, 150, 250, 500 mg vagy még több hatóanyagot tartalmazó tabletták, pilulák, 65 kapszulák stb. lehetnek. A találmány szerinti 49
