151498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diuretikus hatású vegyületek előállítására

151498 99 100 eljárással előállított új vegyületek fent emlí- 128. példa: tett adagjai a toxikus adagoknál lényegesen kisebbek, mint ahogy azt igazolta, hogy a 7. példában leírt eljárással előállított 4~(2-metilén-butiril)-3-klór-f enoxi-ecetsav — a találmány 5 tárgykörébe tartozó egyik vegyület — akut intravénás toxicitásának (DL50

) egereken történő mérése. E vegyületnek egereken mért toxicitás! adatai a következők: intravénás DL50

= = 316 mg/kg, szájon át "történő alkalmazánál 10 DL50

= 904 mg/kg. Ezt a,vegyületet bármilyen toxikus jelenség észlelése nélkül kutyáknak 20 mg/kg napi háromszori adagolásban 8 héten át adták. Hasonló akut toxicitási vizsgálatot végeztek a 2. példában előállított termékkel ege- 15 reknek történő adagolás során. E vegyületnek — a 4-metakrilil-3-klór-fenoxi-ecetsavnak — intravénás DL50

= 453 mg/kg A találmány szerinti eljárással előállított ve- 20 gyületek bármelyike akár a következő példákban leírtakhoz hasonló adagolási formákban, akár bármilyen más orális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő jól ismert módszerrel előállított adagolási formában előállítható. A 25 csatolt néhány példa különféle adagolási formák előállítási módját szemlélteti. Száraz töltésű, kapszulánként 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák kapszulánként 4-(2-metilén-butiril)-3-klór-f enoxi-ecetsav 50 mg tejcukor 174 mg magnéziumstearát 1 mg 225 mg 2. sz. kapszula nagyság alkalmazandó. A 4-(2-metilén-butiril) -3-klór-fenoxi-ecetsavat — amerikai gyógyszerkönyvi szabvány szerinti — 60. sz. szita finomságúra porítjuk, majd erre a porra ugyancsak 60. sz. szitaszöveten át a tejcukrot rávisszük és az anyagokat 10 percig keverjük. Ezután a porkeveréket 2. sz. száraz zselatin-kapszulákba töltjük. Hasonló szárazon töltött kapszulákat állíthatunk elő oly módon, hogy a'4-(2-metilén-butiril)-3-klór-fenoxi-ecetsavat a találmány szerinti bármely más új vegyülettel helyettesítjük, pl.: a 82. példában alkalmazott hatóanyagot a következő vegyületek bármelyikének 50 mg-jával helyettesítjük: Előállítás: 4-métakrilil-3-klór-f enoxi-ecetsav 2,3-diklór-4-(2-metilén-butiril)-f enoxi-ecetsav 2,3-dimetil-4-(2-metilén-butiril)-f enoxi-ecetsav 2^metil-3-klór-4-(2-metilén-butiril)-f enoxiecetsav 4-(2-)dimetilaminometil(-propionil)-3-klór-fenoxi-ecetsav-hidroklorid 4-(2-)dimetilaminometil)-butiril)-3-klór-fenoxi-ecetsav-hidroklorid 4-(2-bróm-propionil)-3-klór-f enoxi-ecetsav 3~klór-4-(2-bróm-izo-valeril)-f enoxi-ecetsav Az alábbi példa olyan módszert szemléltet, mellyel olyan tabletták állíthatók elő, melyek hatóanyagként a találmány szerinti új vegyületek valamelyikét tartalmazzák. 129. példa: 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták Tablettánként 2. példa szerint 5. példa szerint 10. példa szerint 15. példa szerint 3. példa B. lépés szerint 7. példa B. lépés szerint 32. példa szerint 38. példa szerint 4-(2-metilén-butiril)-3-klór-fenoxi-ecetsáv 50 mg tejcukor (80. sz. szitafinomságú por) 130 mg keményítő (12,5%-os pép) 6 mg továbbá: kukoricakeményítő 3 mg magnéziumstearát 1 mg 190 mg 45 50 55 60 65 A 4-{2-metilén-butiril) -3-klór-fenoxi-ecetsavat és a tejcukrot alaposan elkeverjük, majd a keményítőpéppel granuláljuk. Még nedves állapotban a szemcsés anyagot 14. sz. rostán áttörjük, majd szárítószekrényben 45° hőmérsékleten szárítjuk. Alapos szárítás után a keveréket néhányszor 14. sz. rostán áttörjük és a kukoricakeményítőt 90. sz. szitaszöveten keresztül' a granulára visszük és elkeverjük. Ezután a magnéziumstearátot 60. sz. szitaszöveten át a granulára visszük és alaposan elkeverjük. Az anyagot ezután tablettázzuk oly módon, hogy tablettánként 50 mg hatóanyagot tartalmazó 190 mg-os tablettákat kapjunk. A fenti előirat az. előbb említett, találmány szerinti többi új vegyületet tartalmazó tabletták előállítására is alkalmazható. Arra is van lehetőség, hogy a találmány szerinti új vegyületek közül kettőt vagy többet valamely kiszerelési formában kombináljunk, vagy e vegyületek közül egyet vagy többet valamely ismert diuretikummal vagy vérnyomáscsökkentő szerrel, vagy más kívánt gyógyászati 50