151491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-észterek előállítására

151491 lett a megfelelő alapvegyületnél erősebb szedatív, ataraktikus, narkózispotencírozó, antihisztamin, koronáriatágító, antiemetikus, vérnyomáscsökkentő és simaizomgörcsoldó hatással rendelkeznek. 5 A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely a rajz szerinti II általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát (pl. nátriümvegyületét, kloridját stb.) 10 valamely R—COOH általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával (pl. savanhidrid vegyes savanhidrid, savazid, észter stb.) reagáltatva észterré alakítjuk. Az észterezést végezhetjük indifferens oldó- 15 szerekben, pl. benzol, toluol, kloroform, diklóretán stb., s alkalmazhatunk savmegkötő szereket is. Oldószerként alkalmazhatjuk a savmegkötő szerek pl. piridin stb. feleslegét is. Az észterezés történhet katalizátorok', előnyösen savak 20 alkalmazásával is. Az észterezési műveletet azeotropikus desztillációval is összekapcsolhatjuk. ÄZ észterképzésre felhasznált sav lehet pl. benzoesav, para-klórbenzoesav, triklórbenzoe- 25 sav, 3,4,5-trimetoxi-benzoesav, 3,4,5-trietoxiben- .. zoesav, dimetilamíno-benzoesav, fáhéjsav, 3,4,5--trimetoxi-fahéjsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, mandűlasav, fenilpropionsav, ciklopentilpropionsav, difenilecetsav, p-klór-difenilecetsav, di- 30 ciklohexil-ecetsav, dinaftilecetsav, benzilsav, alfa-bétadifenil-borostyánkősav, 3,4,5-tri-tercierbutil-benzoesav, veratrumsav, nikotinsav és hasonlók, illetve reakcióképes származékaik. b) Valamely, a rajz szerinti III általános kép- 35 létű vegyületet valamely Y—X—O—CO—R általános képletű észterrel reagáltatjuk, ahol Y jelentése valamely reakcióképes észtermaradék, pl. halogénatom, kénsavészter, foszíorisavészter, illetve alifás vagy aromás szulfonsavészter ma- 40 radék. E reakciót végezhetjük a komponensek együttes hevítésével, melyet célszerűen indifferens oldószerben (pl. benzol, toluol, xilol, metiletilketon stb.), előnyösen savmegkötő szerek jelenlétében (pl. káliumkarbonát) foganatosí- 45 tunk. c) Valamely, a rajz szerinti IV általános kép-t létű féntiazin származékot valamely, a csatolt rajz szerinti V. általános képletű piperazin származékkal reagáltatunk. E reakciót végezhetjük 50 a komponensek együttes hevítésével, de alkalmazhatunk szobahőmérsékletet is, A kondenzáció indifferens oldószerekben is, pl. aromás szénhidrogének, alkohol stb. kivitelezhető, esetenként savmegkötő szer (pl. trietilamin) alkal- 55 mazása mellett, mely az V képletű piperazin származék feleslege is leheti d) Valamely, a rajz szerinti, VI általános képletű fentiazint valamely, a csatolt rajz szerinti VII általános képletű piperazin származékkal 60 vagy ennek sójával reagáltatunk. E reakció oldószerben vagy oldószer nélkül, valamely kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül folytatható le. Oldószerként előnyösen valamely aromás szénhidrogén (pl. toluol, vagy 65 xilol), észter (pl. etilacetát) vagy terciéramid (pl. dimetilformamid) alkalmazható, célszerű emellett valamely kondenzálószer jelenlétében dolgozni. Az utóbbi előnyösen valamely alkálifém vagy alkálifém származék (mint pl. hidrid, amid, hidroxid, alkoholát, fémalkil, vagy fémarii) lehet. Különösen előnyös e célra nátriumami dot, nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot (por alakban), litium- vagy nátriumhidridet, nátrium-terc. butilátot, butillitiumot, fénillitiumot, vagy fenilnátriumot alkalmazni. A reakciót célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén folytathatjuk le. -e) Valamely, a rajz szerinti VIII általános képletű féntiazin származékot 100 C°-ot meghaladó, előnyösen 150 és 200 C° közötti hőmérsékleten hevítünk. Ez a hevítés mindaddig folytatandó, míg a széndioxidgáz fejlődése meg nem szűnik. Ezt a műveletet akár oldószer nélkül, akár valamely közömbös hígítószerben, mint difenilben, difeniloxidban, klórozott aromás szénhidrogénben, vagy valamely, a dekarboxilezési reakciókban már eddig is. alkalmazott klasszikus hígítószerben, mint pl... kinolinban vagy más gyenge szerves bázisban folytathatjuk le. Az a), b), c), d), e) alatt felsorolt vegyületekben a betűszimbólumök, valamint a benzolgyűrük esetleges helyettesítői megegyeznek az I képlettel kapcsolatban mondottakkal, Y jelentése pedig azonos a b) pont alatt megadottal. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag bázis formájában, továbbá nem toxikus savakkal képzett sóikká (pl. klórhidrát, szulfát, foszfát, etánszulfonát, fumarát, maleát, szukcinát,. tartarát, aszkorbát stb.), vagy önmagában ismert módon előállított kvaterner vegyületeikké alakítva alkalmazhatjuk. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 3,7 g 10-gamma-(4'-)beta'-oxietil(-piperazinil-r)-propil-fentiazint 30 ml kloroformban oldunk s hozzáadunk 3 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot. Éjszakai szobahőmérsékleten való állás után vizes nátriumhidrokarbonát oldattal kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk s lepároljuk. A kapott 10-gamma-(4'-)beta'-oxietil(-piperazinil-r)-propil-fentiazin-3",4",5">-trimetoxibenzoesavészter abs. alkoholos oldatból leválasztott dimaleátja 170—171 C°-on olvad. 2. példa: 7 g 10-beta-(4'-)beta'-oxietil(-piperazinil-l)~ -propilfentiazint 100 ml diklóretánban oldunk s 5 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloriddäl elegyítjük. A továbbiakban az 1. példa szerint járva el nyerjük a 10-beta-(4,-)beta'-oxietil(-piperazinil-l')-propil-fentiazin-3",4",5"-trimetoxibenzoesavésztert, melynek abs. alkoholos oldatból leválasztott difumarátja 195—197 Con olvad. 3. példa: 3 g 3-klór-10-beta-(4'-)beta'-oxietil(-piperazinil-r)-propil-fentiazínt 30 ml diklóretánban ol-2