151488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására

151488 N-etilpiperidinium-sót csepegtetünk hozzá. Az adamantil-i(íl)-penicillin kicsapódó N-etilpiperidiniuímsóját az; anyalúgtól eentrifugálással elkülönítjük és hagy vákuumban megszárítjuk. Analóg módon állítjuk elő a megfelelő tri- 5 etilammóniumsót, dietanolammóniumsót, N-etil-dietanolammóniumsót, pirrolidiniumsót, piperidiniumsót, N-(béta-hidroxi-etilpiperidiniumsót, morfoliniumsót és dibenzilammóniumsót. Némelyik só nem csapódik ki és ezért az oldat be- ^ párlásával kell azt kinyerni. Az adamantil-(l)-penicillin kalciumsójának előállítására a nátriumsó 0,4 g-ját Í0 ml vízben oldjuk és 10 ml metil-izobutilketonnal fölérétegezzük. Kavarás közben 10 n kénsawal 15 2 pH-ra savanyítunk és a rétegeket elkülönítjük egymástól!. A vizes fázist további' 5 ml metil-izobutilketonnal kivonatoljuk, a szerves oldatokat pedig egyesítjük, 2X2 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. 20 A szabad adamantil-1-penicillinsavnak ezt a szerves oldatát 25 ml vízben oldott 37 g kalciumhidroxiddal 3-—8°-on alaposan összerázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2 X 5 ml éterrel mossuk, gyorsan leszűrjük és 25 jégszekrényben +4°-on 2 napig állni hagyjuk! Az adamantil-(l)-penicillin kicsapódó kristályos kalciumsóját leszűrjük, némi éterrel mossuk, majd nagy vákuumban megszárítjuk. Ez az anyag dimetilformamidban jól, vízben rosszul W oldódik. Az agar-inkorporációs tesztnél ugyanezt az antibiotikus aktivitást mutatja, mint a nátriumsó. 2. példa: 35 1,16 g 86,1%-os 6-amino-penicillánsavat 30 ml kloroform és 2 ml trietilamin elegyében oldunk és az oldatot 0^-J5°-ra hűtjük. 5 percen belül 10 ml kloroformban oldott 0,92 g d,l-ketopin- 49 savklorid [Chem. Ber. 56, 033 (1923)] keverés közben hozzácsepegtetünk és a keverést szobahőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk (a vízfürdő hőfoka 20°) és a mára- 45 dékot 50 ml metil-izobutil-iketon és 30 ml víz elegyében felvesszük. A vizes oldat pH-ját 10 n kénsawal 2,1-re ' állítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves réteget kétszer 5—5 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáttal iszárítjuk. 50 Az anyagot ezután —5° és —10° közé eső hőmérsékletre hűtjük és erős- kavarás közben 0,6 ml N-etil-piperidinnel elegyítjük. Az l'-nor-kámfor-penícíllin ,<6-(77'-dimetil-2'-oxo-bicik:lo [2,2,l]heptil-r-kárboxiamido)-penicillánsav) ki- 55 csapódó olajos N-etil-piperidiniumsóját teljes mennyiségben kinyerjük és a terméket nagy vákuumban üvegszemű, színtelen masszává szárítjuk, melyet könnyen lehet fehér porrá zúzni. A trietilamin helyett a fentiekben piridint is 60 használhatunk savmegkötőszerként. A fent említett metil-izobutil-keton-oldatot 3%-os nátriumbikarbonátoldattar is extrahálhatjuk és azután az 1. példa szerint kezelhetjük tovább. Az l'-nor-kámfor-penicillin kapottt 65 nátriumsója és az éppen említett N-etil-piperidinium-só 0,1 y/ml töménységnél gátolja a staphylococcus aureus Smith ATCC 13 709 és a staphylococcus lactis NCTC 8340 növekedését. 3. példa: 1,16 g 86,1%-os 6-amino-penicillánsavat tetrahidrofurán és víz 1 : 1 arányú, 50 ml-nyi elegyében szuszpendálunk és annyi szilárd nátriumbikarbonáttal keverünk, hogy tiszta oldat keletkezzék. Ehhez 20 ml tetriahidrofuránban oldott 0,83 g adamantan-1-karbonsavat és 20 ml tetrahídrofuránban oldott 0,94 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az egészet 2 órán át 15°on állni hagyjuk azután 150 ml vízzel hígítjuk. Ekkor a felszínen át nem alakult diciklóhexilkarbodiimid és diciklohexilkarbamid elegye félszilárd olaj alakjában válik le. Ezt a tetrehidrofurán/víz fázistól különválasztjuk és eltávolítjuk. A tetrahidrofurán/víz fázist 10 n .kénsavval 2,1 pH-ra hozzuk és 190 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 5 ml vízzel kétszer megmossuk, majd annyi 3%-os nátriumbikarbonátoldattal keverjük, míg a vizes részleg 6,8—7,0 pH értéket nem vesz fel. A vizes fázis további feldolgozása azonos, mint az 1. példában. 4. példa: 0,83 g transz-dekahidronaftalin-4a-karbonsavat [J. Am. Chem, Soc. 77\48 (1955)] és 0,7 ml trietilamin 12 ml dioxánban és 10 ml aoetonban oldunk és 0^5°-ra hűtünk. 5 ml dioxánban oldott 1 g klórhangyasav-p-nitrobenzilésztert hozzácsepegtetünk, 0—5°-on 30 percig keverjük, majd a trietilamin-jhidrokloridról leszűrjük. A 0°-ra hűtött jszűrlethez 10 ml vízben és 1 ml trietilaminban oldott 1,16 g 86,1%-os 6-amino-pemcillánsavat adunk. A reakcióoldatot 60 percig keverjük, miközben állandóan némi széndioxid szabadul fel. Ezután 10 ml vízben oldott 1 g nátriumbikarbonátot adunk hozzá és az egészet kétszer 26—26 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 20 ml metil-izobutil-ketonnal fölérétegezünk és 10 n kénsavvali 2,1 pH-ra állítjuk. Kavaráskor a reakciótermék legnagyobb része a szerves fázisba megy át. A réteget szétválasztjuk és a vizes részt még kétszer 5-— 5 ml metilizobutil-ketonnal extraháljuk. Valamennyi metil-izobutil-ketonr-kivonatot egyesítjük, 5 ml vízzel mossuk és( nátriumszulfáttal szárítjuk. Ehhez az oldathoz 0,84 g alfa-etil-kapronsavas kálium 1,7 ml butanolos oldatát adjuk. A kezdődő kicsapódást 150 ml hideg éter hozzáadásával gyorsítjuk, a csapadékot az anyalúgtól eentrifugálással elkülönítjük és az olajos maradékot nagy vákuumban megszárítjuk. A dekahidronaftil-{4a)-pemcillin ily módon nyert káliumsója '(6-(dekahidronaftalin~4a-karboxamidoj-peinicillánsav-káliumsó) világossárga lemezkékből áll. 0,1 y/ml töménységű vizes oldat a staphylococcus lactis NCTC 8340 növekedését gátolja. a