151488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására
7 151488 8 < 5. példa: 1 g trieiklí>(4,3,l,l 3 ' 8 )undekan-3-karbonsavat [lásd Chem. Ber. 92, 1634 (1959), valamint C. A. ' 53, tárgymutató 2872s (1959)] és 0,7 ml trietilamint 12 ml dioxánban és 10 ml acetonban oldunk és 0—6°-ra hűtünk. Ehhez eseppenklnt 0,63 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk, melyet '5 ml dioxánban oldottunk, majd 30 percig 0°-on keverjük és a trietilamin-hidrokloridtól leszűrjük. A 0°-ra lehűtött szűri éthez 10 ml vízben és 1 ml trietilaminban oldott 1,16 g 86,1%-os fiHaminonpenicillánsavat adunk. A reakcióoldatot 60 percig keverjük, miközben gyenge gázfejlődés állapítható meg. Hozzáadunk 10 ml vizet és 1 g nátriumbikarbonátot, és az egészet kétszer 26 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 20 ml metil-izobutil-ketonnal fölérétegezzük és 10 n kénsavval 2,1 pH-ra beállítjuk, miközben a sziabad penicillínsav a szerves fázisba megy át. A rétegeket különválasztjuk és a vizes részt 5—6 ml metil-izobutil-ketonnal még kétszer extraháljuk. Valamennyi metil-izobutil-keton-kivonatot egyesítjük és 5 ml vízzel mossuk, majd annyi 3%-os nátriumbikarbonátoldattal keverjük, hogy a vizes rész pH-ja 6,8 legyen. A maradék feldolgozása ugyanúgy történik, mint az 1. példában. Termékként a triciklö(4,3,l,l 3,8)undecil-(3)-penicilíin nátriumsóját (a 6-(trieiklo(4,3,l,l 3 ' 8 ) undekan^3'-karbóxamido-penicillánsav nátriumsóját) fehér, voluminózus, amorf por alakjában kapjuk. Ennek ugyanolyan antibiotikus aktivitása van, mint az 1. példában ismertetett adamantil-(l)-penicillinnek. 6. példa: a) 2 g ketopinsavat annyi telített nátriumbikarbonátoldattal keverünk, hogy tiszta oldat keletkezzék. Ezt az oldatot jégfürdőben 0—5°-ra hűtjük és 20 ml vízben oldott 1 g nátriumbórhidridet csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten 3 órán át kavarjuk, majd a redukálószer fölöslegét aoetonnal elbontjuk. 2 n sósavval savanyítjuk, azután 3-szor 20 ml éterrel extraháljuk, kevés vízzel megmossuk, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot azonnal tovább dolgozzuk fel. b) Az 5. példával analóg módon 0,85 g 7,7--dimetil-2-hidroxi-bicikloi(2'2,l)4ieptan-l -karbonsavból a 7,7-dimetil-2-hidroxi-biciklo(2,2,l)heptil-(l)-penicillin-nátriumot kapjuk. Ez az anyag az inkorporációs tesztnél a istaphyloeoccus aureus (Smith) ATCC 13 709 növekedését 0,1 y/ml töménységnél gátolja. ( 7. példa: a) Ketopinsavetilésztert (melyet ketopinsavkloridból és etanolból állítottunk elő) lehetőleg kevés kloroformban oldunk és az oldatot 'négyszeres fölöslegben alkalmazott etilénditióllal elegyítjük, majd jégfürdőben végzett hűtés közben 8 órán át gyenge sósavgázáramot vezetünk át. Az oldatot ezután 2 n nátronlúggal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban 70° vízfürdőhőmérsékleten besűrítjük. A maradékot n-hexánnal digerálva voluminózus fehér por 5 csapódik ki, melyet megszűrünk és azonnal tovább dolgozunk fel. b) A ketopinsavetilészter fent kapott etilénmerkaptolját 2 napon át nagy fölöslegben alkalmazott Raney-nikkellel, 95%-os alkoholban, 10 vissziafolyatás közben forraljuk. A Raney-nikkel .leszűrése után vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepárolunk ós á maradékot, a 7,7--dimetil-biciklo(2,2,l)heptan-l-karbonsavetilésztert, mely világossárga olaj, etanolos kálilúggal 15 elszappanosítjuk. c) Az 1. példával analóg módon 0,86 g 7,7-dimetil-biciklo(2,2,l)heptan-mkarbonsavkloridból, melyet a fent ismertetett savból és tionikloridból állítottunk elő, a 7,7-dimetil-biciklo(2,2,l)hep-20 til-.(l)- penicillin nátriumsóját kapjuk. Az antibiotikus aktivitás olyan, mint az 1. példában. 8. példa: 25 a) 6-metil-ciklohexa-l,3-dien-l-karbonsavat [Ann. 526, 43 (1936)} a J. org, Chem. 26, 428 (1961) helyen közölt módon etiléngázzal reagáltatunk, amikoris a helyettesített antracén helyett a fent említett savnak 5 g-nyi mennyisé-38 gét mint nátriumsót [lásd Chem. Ber. 86, 1312 (1963)] visszük be. A két napos cserebontás után 180°-on kapott 6-metil-biciklo-(2,2,2)okt-2--en-1-karbonsavat azonnal tovább reagáltatjuk. A ciklohexa-l,3-dien-l-karbonsavat (Ber. 75, 35 232 (1942) és Ann. 566, 148 (1949)] azonos módon alakíthatjuk át a biciklo (2,2,2)okt-2-en-l-karbonsáwá. b) A fenti 2. példával analóg módon kaphatjuk meg a fent említett karbonsavakból a meg-40 felelő kloridokon át a 6-metil-biciklo(2,2,2)okt-2-enil-<l)-penicillin és á bicikla(2,2,2)okt-2-enil-H(l)-penícillin nátriumsóját. Staphylococcus aureus (Smith) ATCC 13 709-nél a minimálisan gátló töménység 0,1 y/ml. 45 A fenti példákkal analóg módon állítjuk elő továbbá az I általános képletű 6-amino^penicillánsav alábbi származékait '(nátriumsót): 3-klór-adamantilJ(l)-penicillin, 50 3-metoxi-adamantil-(l)-penicillin, 3-hidroxi-adamantilH(l)-penicillin, 3-karboxi-adamantilj(l)-penicillin. (Ez a négy vegyület gátolja a staphylococcus 55 aureus Smith ATCC 13 709 növekedését 0,1 y/ml töménységnél és a staphylococcus aureus Geigy 6002-nek (mely a penicillin G-nek ellenáll) növekedését 1—10 y/ml töménységnél.) 60 3-bróm-*adamantil-(l)-penicillin, 3-jód-adamantil-^(l ^penicillin, 3-fluo!r-adamantil^(l)-penicilhn, 3-fenil-adamantil-(l)-penicillin, 4-karboxi-2,5-dioxo-biciklQ(2,i2,2)oktil-(l)-penicil-65 lin, 4
