151419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-aminoizoindolin új, fiziológiásan alkalmazható N-acil-származékainak előállítására

151418 -5-amino-izÖindolinek ismert módon való acilezésével nyerhetjük. A (4) ájtalános képletű vegyületekét az 5--amino-izoindolin ismert módon történő közvetlen acilezésével állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek részben neutrális vegyületek [(4) általános képlet], részben pedig bázisos vegyületek [(1), (2), (3) ált. képletű vegyületek], melyek önmagukban vagy sóik formájában gyógyászati készítmények pl. tabletták, injekciós oldatok, cseppek formájában való kiszerelésre alkalmasak. Adott esetben a találmány szerinti hatóanyagok egyéb fájdalomcsillapító és/vagy lázcsillapító és/vagy gyulladáscsökkentő szerekkel elkeverve, jó hatékonyságú gyógyszerként hozhatók forgalomba. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait szemléltetjük, azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzuk a példákban közölt módszerekre. ••* 1. példa: 6,1 g (37,2 millimól) 5-nitro-izoindolint 100 ml vízmentes benzolban oldunk. 30 ml vízmentes piridin hozzáadása után keverés közben 17,23 g (111,6 millimól) fenilacetil-kloridot csepegtetünk hozzá. 60—70 C^os vízfürdőn való melegítés után vízre öntjük, a benzolos réteget leválasztjuk és a vizes réteget ismételten 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat közömbös kémhatásúra mossuk, megszárítjuk és a terméket éterrel kicsapjuk. Az így kapott 2-fenilacetil-5-nitro-izoindolint acetonból vagy etanolból való átkristályosítás után, adott esetben aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk, majd ismert módon metanolos oldatban palládiumoxid hozzáadásával 2-fenilacetil-5-aminoizoindolinná hidrogénezzük. A redukció befejezése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot híg sósavval metiloranzsra semlegesítjük. A semleges oldatot aktív szénnel való kezelés után szárazra pároljuk. A maradék metanolból való átkristályosítása után 8,4 g (78,5%) 2-fenil-acetil-5-amino-izoindolin sósavas sót kapunk,« amelynek op.-je 236—238° (zárt kapillárisban mérve). 2. példa: Az 1. példához hasonlóan 6,1 g (37,2 millimól) 5-nitro-izoindolint 15 g (111,6 millimól) nikotinsavkloriddal reagáltatunk. A terméket az előbbiek szerint 2-nikotinoil-5-amino-izoindolinná hidrogénezzük. A hozam 7,4 g (63%) 2--nikotinoil-5-amino-izoindolin-sósavas só. Op. 260—261 C° (zárt csőben mérve). 3. példa: 5,36 g (40 millimól) 5-amino-izoindolint és 2,70 g (25 millimól) hangyasavas etilésztert üvegbetétes autoklávban 2—3 óra hosszat 100 C°-ra melegítünk fel. A lehűtésnél a reakció-' termék megszilárdul. Metanolból való átkristályosítás után 5,6 g (78,3%) 2-formil-5-amino-izoindolint kapunk, amelynek op-je 162—164 5 C°. , • ' ,4. példa: 5,95 g (37,2 millimól) 2-formil-5-amino-izo-10 indolint 1. 3. példa) az 1. példa szerint 15,7 g (111,6 millimól) benzoilkloriddal reagáltatunk. A kapott 2-formil-5-benzoil-amino4zoindolinról kétnapos állás után híg sósavval a formilcsoportot lehasítjuk és szokásos módon feldól-15 gozzuk. Etanolból való átkristályosítás után 8,5 g 5-benzoilamino-izoindolin sósavas sót kapunk, amely megolvadása előtt elbomlik. A hozam 2-formil-5-amino-izoindolinra számítva 83,2<y0

. 20 -5.., példa: 5,95 g (37,2 millimól) 2-formil-5-amino-izoindolin 17,5 g (111,6 millimól) szalicilsavklorid-25 dal való reagáltatásával és a 4. példa szerint végzett formilcsoport lehasítással 9,0 g (73,2%) 5-szalicilamino-izoindolin sósavas sót kapunk, amelynek op.-je 216—218 C°. 30 6. példa: o-xililéndibromid metilaminnal való reagáltatásával, majd a kapott vegyület nitrálásával és a nitrocsoport redukciójával 2-metil-5-amino-35 -izoindolint állítunk elő. Ebből 6,0 g-ot (40,5 millimól) 14,0 g (60,75 millimól) 3,4,5-tri-metoxibenzoilkloriddal az 1. példa szerint reagáltatunk. Etilacetátból való átkristályosítás és aktív szenes derítés után 11,0 g (75,5%) 2-métil-40 -5-(3',4',5'-trimetoxibenzoil-amino)-izoindolin-monohidrátot kapunk, amelynek op.-je 173— 174 C°. 45 7. példa: A 6. példa szerint előállított 2-metil-5-amino-izoindolinhoz hasonlóan 2^etil-5-amino-izoindolint állítunk elő. Ebből 6,5 g-ot (40 millimól) az 1. példa szerint* 9,27 g (60 millimól) p-toluil-50 kloriddal reagáltatunk. Etilacétát-petroíéter keverékből aktív szén hozzáadásával történő átkristályosítás után 8,34 g (69,8%) 2-etil-5-(p-toluil-amino)-izoindolin-monohidrátot kapunk, amelynek op.-je 129—130 C°. 55 8. példa: i 5,36 g (40 millimól) 5-amino-izoindolint és 6,72 g (80 millimól) vízmentes nátriumacetátot 60 összekeverünk és kevés jégecettel megnedvesítjük. 14,4 g (120 millimól) ecetsavanhidrid hoz^ záadása után egy óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. 100 ml vízre öntjük, amikor is a nyers 2-aeetil-5-acetilamino-izoindolm kiválik. Meta-65 nolból aktív szén hozzáadásával történő átkris-2