151390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a C-cephalosporin átalakítási termékeinek előállítására
3 151390 4 losporint), amely különösen értékes baktériumellenes tulajdonságokat mutat, előnyös, ha olyan eljárás áll rendelkezésre, amelynek segítségével az aminoadipil-oldalláncot le tudjuk hasítani, anélkül, hogy egyúttal a molekula magját is szétroncsolnók. ((A ,,molekula-mag" kifejezést e leírásban a C-cephalosporin, ill. Cc-sephalosporin molekulájának az aminoadipil-'oldallánc eltávolítása után visszamaradó részéből álló vegyület megjelölésére használjuk.) Korábbi, 150.127 lajstromszámú magyar szabadalmunkban eljárást ismertettünk, amelynek során a C-cephalosporint és a Cc -cephalosporint savas hidrolízisnek vetjük alá, az aniinoadipil-oldalláncnak a molekulából való eltávolítása céljából, majd az így kapott molekula-magot elkülönítjük a reakcióelegyből. A 150.979 sz. magyar szabadalmunkban pedig eljárást írtunk le az említett molekula-magok N-acilszármazékainak előállítására oly módon, hogy a ((hidrolízis útján „in situ" előállított) molekula-magot acilezőszerekkel reagáltattuk. Most azt találtuk, hogy a hidrolízis útján nyert molekula-magok és az ezekből esetleg „in situ" reakció útján képezett N-acilszármazékok sokkal könnyebben különíthetők el a reakcióelegyből, ha a savas hidrolízist nem magukon a C-cephalosporin, ill. C ^cephalosporin vegyületéken, hanem ezek bizonyos származékain hajtjük végre. A jelen találmány tárgyát tehát oly eljárás képezi a C-oephalosporin, ill. Cc-cephalosporin molekula-magjának előállítására, amelynek során a C-sephalosporin, ill. Cc-cephalosporin valamely oly származékát vetjük alá hidrolízisnek, amelyben az aimino-adipil oldallánc valamely, a hidrolízis reakciókörülményei között le nem hasadó csoporttal van megvédve; a hidrolízist savval végezzük, oly reakcióieitételek mellett, hogy az említett módon megvédett oldallánc lehasadjon a molekula-magról, míg a molekula-mag egyéb részei lényegileg változatlanul maradjanak. Az említett védőcsoportnak a jelenléte általában azzal a hatással jár, hogy megnöveli a kapott molekula-mag termelési hányadát. A találmány szerinti eljárásiban különösen jó eredménnyel használhatóik az amino-adipil oldallánc megvédésére a fenilcsoport és a helyettesített feniicsoportok, míg az N-acil származékok nem bizonyultak megfelelőnek erre a célra, mert a savas hidrolízis reakcióiéi-tételei mellett könnyen lehasadnak az amino-adipil oldalláncról. A találmány szerinti eljárásban a hidrolízishez alkalmazott megvédett C-oephalosporin, ill. Cc-oephalosporin származékok bármely erre alkalmas módon előállíthatók. A helyettesített fenilszármazékok előállítása céljából pl. oly módon járhatunk el, hogy a C-cephalosporint vagy Cc -cephalosporint a megfelelő helyettesített fenilfluoriddal reagáltatjuk. Ez a módszer jól \ alkalmazható olyan esetekben, amikor a helyettesített fenilcsoport eliektrofil helyettesítőket, pl. nitrocsoportokat tartalmaz, így tehát védőcsoportként igen jól alkalmazható a 2,4-dinitrofenilcsoport; egy másik jól alkalmazható védőcsoport a 2-nitro~4~karbometoxi-csoport. Ezeket a származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a C-cephalosporint vagy Cc-oephalo-5 sporint l-íluor-2,4-dinitrobenzoiial, ill. 1-fluor-2-nitro~4-karbometoxi-benzollai reagáltatjuk. A hidrolízist savas közegben, pl. ásványi sav, mint sósav, kénsav vagy valamely sulfonsav, vagy pedig savas ioncserélőgyanta, pl. szulfo-10 nált polisztirol-gyanta jelenlétében folytathatjuk le. A sósav különösen jói alkalmazható a hidrolízis lefolytatására, előnyösen kb. 0,1—0,3 n .koncentrációban. A reakciót célszerűen oly vizes közegben folytathatjuk le, amely bizonyos 15 mennyiségű poláros, vízzel keveredő szerves oldószert, mint pl. acetonitrilt is tartalmaz. A reakciót előnyösen sötétben, közömbös gázban, pl. nitrogén-légkörben folytathatjuk le. A hidrolízis útján kapott C-cephalosporin-20 -molekulamagot, thát a 7-amino»cephalospc i rán-savat, ill. a Cc-cephalosporin-molekuiamagot szerves oldószeres extrakció útján választhatjuk el a reakciótermékből. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kapott molekulamagot 25 „in situ" valamely további, értéikas termékké alakítjuk át, valamely erre alkalmas acilezőszerrel történő reagáltatás útján, majd az így kapott aciiezett származékot választjuk el szerves oldószeres extrákcióval. így pl. a 7-am.ino-3" -oephalosporánsav fenilacetilkloriddal reagáltatva a fentebb már említett benzil-cephalosporint adja. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szeni' y léltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. Példák-40 7-amino-eephalosporánsav előállítása. a) A C-cephalosporin l-iluor-2,4-dinitrobenzol-származékának előállítása. 31,7 g C-cephalosporin-nátrmmsót (85—90%os tisztaságban) 635 ml oly vízben oldunk, amely 25,5 g vízmentes nátriumiiidrogénkarbonátot tartalmaz oldva. Az oldathoz keverés közben 25,5 ml l-fluor-2,4-dinitirobenzolt (FDNB) adunk 635 ml etilalkoholban oldva. Az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten további 21/ 2 óra hosszat keverjük. Az elegy pH-értékét ezután 5-re állítjuk be tömény sósav hozzáadása útján, majd az alkoholt vákuum alatt ledesztilláljuk az elegyből. Az eljárás e szakaszában az FDNB ' ° feleslege kiválik az oldatból. Az így kapott reakcióéi egy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása útján 7-re állítjuk be, majd 3X{ / 2 tf. éterrel extraháljuk az FDNB feleslegének eltávolítása céljából; ily módon tiszta átlátszó vizes oldatot kapunk. Az oldat pH-értékét tömény sósavval 2,5-re állítjuk be. Ragadós csapadék képződik az eljárás e szakaszában, amely azonban feloldódik,- amikor az elegyet 3 X V2 tf. etilacetáttal extrahál-65 juk. Az etilaeetátos kivonatokat egyesítjük, vízí>
