151384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok előállítására
7 151384 8 szer, ill. módszerek és utóbbi esetben ezek sorrendje a í(II) általános képletű kiindulóanyag természetétől függ, Ha oly termékeket kívánunk előállítani, amelyek a 3- és 17Jhelyzetben ugyanolyan terciér^amiinocsoporttal vannak helyettesítve, akkor ez utóbbiak bevitele egyidejűleg, vagy pedig tetszőleges sorrendben egymást követően történhet. így pl. az androsztá'n-3,17-diont pirrolidinnel és hangyasavvaí való kezelés útján közvetlenül a 3,17-dipirrolidino-androsztánok elegyévé alakíthatjuk át, amelyből azután a tiszta izomereket különválaszthatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, bogy az 5-androsztán-3--béta-ol-17-ont előbb 17-pirrolidino-5-andrasztén-3-béta-ol közbenső terméken kérésziül 17--pirrolidino-5-alfa-íandrosztán-3-béta-ollá alakítjuk (ezt közvetlenül is előállíthatjuk 5-aifa-a!ndrosz:tán-3-béta-ol-17-on pirrolidinnel és hangyasavval való reagáltatása útján), majd ebből 17-piirroli'diino-5-alfa-and i rosztán-3-ont, majd ebből a 3,17-dipirrolidino-vegyületet állítjuk elő; az utolsó lépésben valamely, a 3-helyzetű széniatomon más megfelelő amin-csoporttal helyettesített származékot is előállíthatunk. A reakciómenet e lehietséges változatait a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlat szemlélteti; a rajzon szereplő képletekben R2 és R 3 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A bázisos csoportot bevihetjük először a 3-helyzetbe is, amikoris a másik bázisos csoportot, amely az elsővel azonos vagy attól különböző lehet, azután vihetjük (be a 17- helyzetbe. Ezt a reakció-sorozatot a fent leírtaktól eltérő sorrendben is lefolytathatjuk; ezek a lehetséges változatok kézenfekvőak a szakmabeli számára. Az olyan i(I) általános képletű vegyületek, amelyekbein T\ és T2 vagy T 2 és T 3 együttesen egy vegyi kötést képviselnek ((amikor tehát egy 4-androsztén- vagy 5-amdrosztén-származékról van szó), átalakíthatók természetesen oly vegyületekiké is, amelyekben Tx , T 2 és T 3 hidrogénatomokat 'képviselnek ((tehát androsztán-származékokká); ez az átalakítás önmagukban véve ismert módszerekkel, pl. platinaoxid katalizátor jelenlétében, a szokásos körülmények között történő hidrogénezés útján folytatható le. A jelen leírásban „ismert módszerek" alatt oly eljárásmódok értendők, amelyeket már eddig is alkalmaztak vagy a kémiai szakirodalomban leírtak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonihan, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2,5 g 5^al(í'a-androsztain-3,17-dion, 7,0 ml morfolin és 2,5 ml hangyasáv elegyét beforrasztott csőben 16 óra hosszat hevítjük 170 ± 10 C° hőmérsékleten. Azután a reakcióelegyet lehűtjük és híg nátriumhidroxid oldatba öntjük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonból kristályosítjuk. Ily módon 3-béta, 17-béta-dimorfolino-5Halfa-androsztánt kapunk, amely 160—170 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is: 3-béta,17-béta-dipiperidino^5-alfa-androsz tán, op. 158^160 C°, dihidrokloridja 330 C° felett olvad; 3-béta,17-biéta-di-í(hexaniietiléni, min!o)-i5rialfa--androszítán, op. 102—104 C°. Ezeket az aminokat az alábbi módon alakíthatjuk át a megfelelő dijódmetilátokká: 180 mg 3-béta, 17-béta-dipiperidino-5-alfa-androsztán, 1,8 mi metiljodid és 5,4 ml metanol elegyét 3 óra hosszat hevítjük visszafolyó hűtő alatt, majd az oldatot bepároljuk és éterrel hígítjuk. A levált szilárd terméket nátriumjodidot tartalmazó vízből átkristályosít juk, majd acetonnal forraljuk. Ily módon 3-béta,17--béta-dipiperidino-5-alfa-j androsztáin-dijódmetilátot kapunk, amely 315 C° felett olvad. Hasonló módon állíthatjuk élő az alábbi vegyületeket is: 3-béta, 17-béta-di-((hexiametilénimino)-5^alía-androsztán-dijódimetilát, op. 250—255 C'J ; 3-béta,174>éta-dimorfo:lino-5-alfa-androszián~dijódmetilát, ((beforrasztott csőben 100 C° hőmérsékleten történő 24 órai hevítéssel), op. 300 C° felett. 2. példa: 5,0 g 5-alfia-and!rosztán-3,17-dion, 10,0 ml hangyasav és 30,0 ml pirrolidin elegyét 20 óra 40 hosszat hevítjük visszafolyó hűtő alatt, 170 ±10 C° hőmérsékleten. Azután a reakcióelegyet lehűtjük és híg nátriumhidroxid oldatba öntjük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és híg 'metánszulíonsavban oldjuk. 45 Az oldatot leszűrjük és meglúgosítjuk. A leváló amint szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 3-béta, 17-béta-dipirroilidino-5-a!lfa-androsztánt kapunk, amely 155—158 C°~ 50 on olvad; e termék dihidrokloridjának olvadáspontja 320 C° felett van. Ezt a diamint 1(1,83 g) 40 ml benzol és 15 ml metiljodid elegyében oldjuk és az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. 55 Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és szűrjük. A szilárd terméket n-butanolból átkristályosítva 2,91 g 3-béta, 17-béta-dipirrolidino-5-alfa-androsztán-jódmetilátot kapunk, amely 320 C° feletti hőmérsékleten 60 olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a 3-béta,17-béta-diplrrolidino-5-alfa-androsztán-dijód-etilát is, amely 310 C° feletti hőmérsékleten olvad. 65 Ezeket a kvaternér ammóniumsókat oly mó-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
