151384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-származékok előállítására
151384 21 22 17 g fenti dimetánszulfonátot 50 ml pirrolidinben 18 óra hosszat hevítünk visszafolyó hűtő alatt. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjük. Ily módon 17-<béta-metánszulfoniloxi-3-alfa-pirrolidino-S-alfa-androsztánt kapunk, amely 161—164 C°-on olvad. 2,5 g fenti metámszulfonát, 1,0 g nátriumazid és 10 ml N-metil-pirrolidin elegyét 160 C° hőmérsékleten hevítjük. 6 óra múlva az elegyet vizes nátriumhidroxid oldatba öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, benzolban oldjuk és 75 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Eluálás útján 17«alfa-azido-3-alfa-pirrolidino-5--alfa-androsztánt kapunk, halványsárga színű olajszerű termék alakjában. 0,9 g 17-alfa-azido-3-alfa-pirrolidino-5-alfa-androsztánt 100 ml vízmentes éterben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 0,5 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzió jához. Az elegyet 4 óra hosszat hevítjük visszafolyó hűtő alatt, maid a lítiumalumíniumhidrid feleslegét hideg etilaeetát cseppenkint történő hozzáadásával elbontjuk. Ezután 25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és az éteres oldatot elkülönítjük, szárítjuk, majd szárazra 'bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 30 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva 17-all fa-a:mino-3-ialfa-pi : rrolidino-5-alfa-androsztánt kapunk színtelen olajszerű termék alakjában; ez a termék a Rimini-próba során pozitív reakciót ad. 0,42 g 17-alfa-ammo-3-alfa-pirrolidino-5-alfa-androsztán, 2,5 ml hangyasav és 2,5 ml 40%-os vizes formaldehid oldat elegyét 4 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. A lehűtött reakcióelegyet azután éterben oldjuk és az oldatot vizes metánszulfonsav oldattal keverjük. A vizes kivonatot meglúgosítjuk és kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatokat vízzel mossuk, egyesítjük és szárítjuk. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot 20 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzol és petroléter <(.fp. 40—60 C") elegyével eluálva 17-alfa-dimetilamino-3-alfa-pirr olidin o-5-alf a-androsztánt kapunk színtelen olaj szaru termék alakjában : (e vegyület dipi'krátja 226—227 C°-on bomlás közben olvad). Ezt a terméket metanolos közegben metiljodiddal kezelve dijódmetiláttá alakíthatjuk át. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek és így gyógyszerekként használhatók fel. Elsősorban neuromuszkuláris blokkoló hatásuk alapján alkalmazhatók ezek a vegyületek a gyógyászatban. A gyógyászatilag felhasználható (I) általános képletű vegyületek példáiként elsősorban azok említhetők, amelyekben: R.! metil- vagy etilgyök, R2 és R3 , valamint R4 és R5 a velük közvetlen kapcsolatban álló nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidin-gyűrűt képeznek, Ti, T2 és T 3 hidrogénatomok ((amikor T 2 alfa-5 konfigurációban van), X klór- vagy jódatom, mint pl. a 3-'béta,17-béta-dipirrolidino-5-alfa-androsztán-diklórmetilát, -dijódmetilát vagy -dijódetilát, valamint a 3^béta,17-béta-dipiperi-10 dino-5-alfa-androsztán-dijódmetilát; ezek a vegyületek gyors hatású neuromuszkuláris blokkolószerék, amelyek hatása ugyanolyan jellegű, mint a tufookurariné, emellett mentesek a suxamethonium-sók esetében tapasztalható depolari-15 záló hatástól A 3-béta-, n-béta-dipirrolidino-S-alfa-androsztán (a továbbiakban „A" vegyület) dijódmetilátjával és diklórmetilátjávai, valamint suxamethoniurnmal macskákon végzett összehason-20 lító kísérletek során megállapítottuk, hogy ekétfajta vegyület viszonylagos hatáserőssége pontosan nem határozható meg, minthogy hatásaik kölcsönösen antagonizálják egymást [(minthogy egyrészt neuromuszkuláris blokkoló, más-25 részt depolarizáló hatású vegyületekről van szó); 35 kísérlet eredménye azonban azt mutatja, hogy e kétféle vegyület nagyjából egyenlő hatáserősségű; ideiglenes blokkoló hatás kiváltására 0,1—0,2 mg/kg nagyságú adagokra van 30 szükség. iNemcsak a hatás erőssége, hanem annak időtartama szempontjaiból is egyenértékűéknek tekinthetők ezek a vegyületek, a hatás mindkét esetiben ikb. 35 percig tart. Az „A" vegyülettel és néhány ismert vegyü-35 lettel folytatott 15 kísérlet alapján az alábbi átlagos értékéket állapítottuk meg az aktív adagok (DA95 ) nagyságára vonatkozólag: Vegyület: 40 „A" vegyület gallamin tubokurarin suxamethonium DA95 0,14 ±0,06 mg/kg 0,86 ±0,16 mg/kg 0,1 ±0,01 mg/kg 0,18 ±0,03 mg/kg 45 A 3-ibéta,17-béta-dipirrolidino-5-alfa-androsztán dijódmetilátja és diklórmetilátja tehát aktívabbak, mint a gallamin és aktivitásuk nagyjából megegyezik a tubokukarinéval. Hatásuk jellege megegyezik a fent említett ismert vegyü-50 letekével, előnyük azonban, hogy hatásuk időtartama rövidebb. Megegyezik az új vegyületek hatásának mértéke a suxamethonium-sőkéval is, de ezekkel ellentétben nincsen depolarizáló hatásuk í(|ez az a hatás, amely kiváltja az izom 55 kezdeti kontrakcióját vagy a relaxációt követő fasciculatiot, valamint ennek tulajdonítható az operáció utáni fájdalom fellépése is). Emellett ezeknek az új vegyületeknek a hatása antikoleszterináz-hatású szerekkel, mint neosztig-60 minnel megsemmisíthető. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek tehát gyógyszerkészítmények előállításáxa használhatók. Az ilyen gyógyszerkészítmények egy vagy több ••(.!) képletű vegyületet tartalmaz-65 hatnak hatóanyagként szabad bázis vagy savak-11
