151381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazinszármazékok előállítására
5 151381 6 primer aminovegyületék pl. klóretil-kloroformiáttal való reagá Itatása és ezt követő alkalikus hidrolízise, vagy valamely alkilénoxiddal, mint etilénoxiddal történő reagáltaitása útján. Az olyan vegyületeket, amelyekiben R di-i(hidroxialkil)-Jam,ino-csoportot képvisel, előállíthatjuk az olyan vegyületekből, .amelyekében R helyén primer aminocsoport áll, alkilénoxiddal való reagáltatás útján. A fentiek során „önmagukban ismert módszerek" alatt i(valamint az: igénypontokban is) olyan módszerek értendők, amelyeket már eddig is alkalmaztak, vagy a kémiai szakirodalomban leírtak. Ha a (II) általános képletű vegyületeidet savakkal képezett addiciós só alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra, akkor természetesen oly sók kerülhetnek gyakorlati felhasználásra, amelyeik az illető vegyületeknek a kívánt kedvező gyógybatás elérésére szükséges adagjában nem ártalmas és kellemetlen •mellékhatásokat nem okozó anionokat tartaimazinak; más szóval csupán nem-doxikus sók alkalmasak gyógyászati felhasználásra. Az ilyen célokra alkalmas addiciós sók példáiként a következőket említhetjük: hidrohalogenidek {pl. hidrokloridok), foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, íumarátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, izetionátok és etámdíszulfonátok. Ezeket a sókat a 1(11) általános képletű bázisokból a savakkal képezett addiciós sók előállítására általában ismert módszerekkel készíthetjük. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a kívánt bázist valamely oldószerben egy nem-toxikus sav egyenértékű mennyiségével elegyítjük és a képződött sói — szükség esetén az oldószer egy részének vagy egész mennyiségének elpárologtatása- után — pl. szűrés útján különíthetjük el. E sók tisztítása kristályosítás vagy más ismert módszer segítségével történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 46,7 g hidrobromidból a 149.688 sz, szabadalmi leírásban leírt módon előállított N-ro-trifluormetilfenil-piperazin, 20 g p-nitrosztirol«brómbidrin és. 5O0 ml vízmentes toluol elegyét 16 óra hosszat forraljuk visszaifolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióéi egyet lehűtjük, szűrjük, 500 ml vízzel mossuk a szüredéket, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. A toluolos oldat bepárlása útján olajszerű maradékot kapunk, amely izopropanol és 60—80 C° forrpontú petroléter elegyéből kristályosítható. Izopropanol és eiklohexán elegyéből átkristályosítva, 11,6 g DL-l-2'-(p-nitrofcnil)-2'-bidroxieti]~4-(m-trifluormetilfe.nil)-pipe, raziÍ!nt kapunk (az elméleti hozam 38%-a), amely 75—78 C°-on olvad. 2. példa: 11,4 g DL-l-2'-J(p-nitrolenil)-2'-hidroxietil—4-- (m-trifluormetilf enil) -piperazm {előállítva az 1.,példa szerinti módon) 200 ml etanollal készített oldatát 10% Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 13,4 atm. nyomás alatt, 30 C° hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szüredék bepárlása útján kapott szilárd maradékot izopropanol és 60—80 C° forrpontú könnyűbenzin elegyéből kristályosítva 8,4 g DL-l-2'-!(:p-amiinofenii)-2'-hid:roxietil-4-l (m-trifluormetilíenil)-piperazint kapunk (az elméleti hozam 80%-a), 120—120,5 C°-on olvadó, halvány krémszínű mikrokristályos sziláid termék alakjában. 3. példa: 24 g iN-m-trifluormetilfenil-piperazm, 18 g p-nitrofenil-butadién és 250 ml n-propainol elegyét 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot aktívszénnel kezeljük, forrón szűrjük és bepároljuk; ily módon 43 g barna színű olajat kapunk maradékként. Ezt 200 ml izopropanolhan oldjuk, az oldatot 9,3 ml 1,18 fajsúlyú sósavval kezeljük, jéggel hűtjük és leszűrjük. A kapott nyers terméket etanol és éter elegyéből átkristályosít julk. 24,5 g 1-4'-p-nitrofen!Íl^but-2'-enil-4-l(im-trifluOT, metilíeníl)-piperazin-manohidroMoridot kapunk j(az elméleti hozam 53%-a), 195—196 C°-on olvadó halványsárga mikrokristályos szilárd termék alakjaiban. 4. példa: 5, példa: 14,6 g p-nitrofenacilbromidot 250 ml vízmentes kloroformban ofldunik és az oldatot —20 ± 3 C° hőmérsékleten cseppenkint hozzáadjuk 27,5 g N-m-trifluormetilfenil-piperazin 150 ml kloroformmal készített oldatához, az utóbbi oldat keverése közben. A hozzáadás befejezte után a kapott szuszpenziót további 4 óra hosszat keverjük —20 C°-on, majd leszűrjük es a szüredéket bepároljulk; a maradékként kapott olajszerű anyag állás köziben kikristályosodik. Ezt a terméket éterrel eldörzsölve 13,9 g 1-p-nitrofenaeil-4H(m-trifluonnetilfenil)-piperazint kapunk i(az elméleti hozam 57%-a), amely 104— 107 C°-on olvad. A hiclroklorid olvadáspontja 168—172 C°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 l-4'-p-.nitrofenil-but-2'-eniil-4-4(m-.trifluormetilfenil)-piperazin-monohidroklorid 12 g-ját 200 ml metanolban oldva, 4%-os plátinaoxid katalizátor jelenlétében 22 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten, 34 atm. nyomás alatt kaitalitiku-40 san hidrogénezzük. A reakciöelegy feldolgozása után 5,7 g l-4'-p-.ai minofanil-butil-4-!(m-trifluormetilfenil)-piperazin-monoihidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 51%-a), amely színtelen tűkristályokat képez, vizes etanolos éterből tör-45 ténő átkristályosítás után 233—234 C°-on olvad (beforrasztott evakuált csőben).
