151360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes szerek előállítására
151360 A reakció befejeződése után a reakcióelegyet adott esetben híg ásványi savval megsavanyítjuk és az ennek hatására levált savat szűréssel elkülönítjük, vagy valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, vagy egyé'b önmagában ismert preparatív módszerrel kinyerjük, majd tisztítjuk és kristályosítjuk. Ha a savnak valamely szerves vagy szervetlen bázissal képezett sóját kívánjuk előállítani, akkor a savat az illető szerves vagy szervetlen bázis egyenértékű mennyiségével semlegesítjük, a szakmában jól ismert eljárásmódok szerint. A találmány szerinti eljárásnak azt a kiviteli módját, amelyben egy tiomorfolidot vetünk alá hidrolízisnek, célszerűen valamely erős ásványi sav, mint sósav, vagy valamely erős bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében folytathatjuk le. A hidrolízis teljes végbemenetele után a reakcióelegyet lehűtjük, alkalikus hidrolízis esetében megsavanyítjuk és a csapadék vagy olajszerű termék alakjában kiváló savat szűréssel vagy valamely vízzel, nem elegyedő oldószerrel történő extrahálással elkülönítjük. Helyettesített fenilacetamidoknak a találmány szerinti eljárással történő hidrolízise esetén a reakciót előnyösen vizes etanolban oldott erős alkálival, visszafolyó hűtő alatt történő forralás útján folytatjuk le. A reakció teljes végbemenetele után az etanolt ledesztilláljuk és a kapott koncentrátumot jéghideg sósavoldatba- öntjük a szabad sav lecsapása céljából; az így kapott sav tisztítása azután a fentebb említett egyéb hidrolízises módszerek esetében mondottak szerint történhet. A fenilecetsav-észtereknek a találmány szerinti eljárással történő hidrolízisét az észterek hidrolízisére a szakmában általában jól ismert módszerek szerint folytathatjuk le. Előnyösen i'így járhatunk el, hogy az észtert vizes nátriumhidroxid-oldattal forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd az előállítani kívánt savat a reakcióelegy megsavanyítása útján választjuk le és a fentebb mondottak szerint tovább tisztítjuk. A találmány szerinti hatóanyagok gyulladásgátló hatásosságának megállapítására az Adams és Cobb (Nature, 181, 773, 1958) által leírt szűrővizsgálati módszert alkalmaztuk. Az egyes vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatását, valamint toxikusságát különböző fajta állatokon, mint egereken, patkányokon, tengerimalacokon, macskákon és kutyákon vizsgáltuk. Az egyes vegyületek viszonylagos hatásossága — amint ez várható is volt — széles határok között változott; a farmakológiailag megállapított hatás klinikai kipróbálására egy a farmakológiai tapasztalatok szerint jó általános hatású és kevéssé toxikus vegyületet, nevezetesen a 4-izobutil-fenilecetsavat választottuk. E vegyület akut LD50 értéke egereken orális beadás esetén 1300 mg/kg, i. p. alkalmazás esetén pedig 600 mg/kg volt; patkányon az orális érték 12O0 mg/kg felett volt. A 4-izobutil-fenilecetsav napi 200 65 mg/kg adagokban nyolc hétig történő beadása esetén patkányokon sem toxikus hatásokat, sem pedig patológiás elváltozásokat nem tapasztaltunk. 5 A kezdeti klinikai kísérleteket az ismert „kettős vakpróba" módszerrel végeztük, amelynek során sem a beteg, sem a megfigyelő orvos nem ismerte a vizsgálat során beadott gyógyszert. 12 beteget kezeltek néhány hétig, 10 akik több Ízületre- kiterjedő akut rheumatoid arthritisben szenvedtek, láz-reakciókkal; a kezelt személyek napi 2 g 4-izobutil-fenilecetsav napi négy részletben orálisan történő beadása esetén teljesen tünetmentesekké váltak. Toxi-15 kus reakciókat nem tapasztaltunk. A fentemlített kezelés előnyös gyógj'ászati hatása ugyanolyan mértékű volt, mint ugyané betegeken napi 4 g aszpirin beadása esetén. A kísérletek alapján megállapítható volt, 20 hogy a találmány szerinti vegyületek az aszpirinhoz hasonlóan jól alkalmazhatók a) az izületek és perartikuláris szövetek rheumatoid arthritisben előforduló fájdalmas gyulladásai, Still-féle betegség és osteoarthritis, b) a fibro-25 muszkuláris szövetek és kötőszövetek különféle nem-specifikus gyulladásos vagy rheumatikus állapotai, c) rheumás láz és következményei gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárás gyakorlati ki-30 viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 35 1. példa: 40 45 50 55 60 49,4 4-izobuül-acetofenon, 13,6 g kén és 38 ml morfolin elegyét 16 óra hosszat hevítjük visszafolyó hűtő alatt. Ezután 344 ml tömény sósavat és. 206 ml jégecetet adunk a reak-cióelegyhez 'és további 7 óra hosszat hevítjük visszafolyó hűtő alatt. Utána az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a különvált olaj szén! terméket éterrel extrah áljuk. Az elválasztott elérés, oldatot vizes nálriumkarbonát oldattal extraháljuk, majd ez utóbbi oldatból a nyers •savat sósav hozzáadása útján lecsapjuk.. A nyers savat ismét éter segítségével különítjük el, az oldatot vízzel mossuk, maid szárazra bepároljuk, amikor is kristályos maradékot kapunk. Ezt 40—'60 C° forrpontú petroiéterből átkristályosítva 85,5—87,5 C°-on olvadó 4-izobutil-fenilecetsavat kapunk. Elemzés: talált C 75,1%, H 8,5%; a C12 H„,0 2 képlet alapján számított értékek: C 75,0%; H 8,3%. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi további hasonló vegyületeket is: 4-eikloheptil-fenilecetsav, op. 90,5—92,5 C°, (talált C = 77,3%, H = 8,7%; C3n H, 0 O 2 alapján: C = 77,6%, H = 8 6%), 4-í(il-etilpropil)-fenilecetsav fp. 153—154 C72.5 mm, (talált.C = 75,4%, H = 8,6%; 'Cl3 H ]8 0 2 alapján: C = 75,8%, H = 8,7%), 2
