151330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenilpiperazin-származékok előállítására

§ 1Ó13IÖ 10 krémszínű lemezek, op. 86—87 C° (a vizes izopropanolból kristályosított dihidroklorid 274—276 C°-on olvad); l-(2-p-aminofemletil)~4~(rn~propioni;

rfenü)-piperazin (hozam: 64%). vizes izopropanolból krémszínű mikrokristályos szilárd termék, op. 104—105 C°; l-(2-p~aminofeniletil) - 4-(m-metilszulíomlfenil)-piperazin (hozam: 52%), izopropanolból halvány krémszínű mikro-tűkristályok, op. 154— 155 C°; l-(2-p-aminofeniletil)~4-(m-aminofenil)-piperazin (hozam: 75%), izopropanol és könnyűbenzin (fp. 60—80 C°) elegyéből halvány krémszínű mikrokristályos szilárd termék, op. 154--155 C°; l-(2-p-aminofeniletil)-4-(m-trifluormetiltiofenil)-piperazin (hozam: 61%), ciklobexánból halvány rózsaszín mikrokristályos szilárd termék, op. 103 C°; lH(2-p-aminofeniletil)-4-l(m-hid,

roximetilfenil)-piperazin (hozam: 45%), benzolból krémszínű prizmás kristályok, op. 153—154 C°. 5. példa: 10 g l-(2-p~aminofeniletil) - 4-(m-acetilfenil)-piperazin (előállítva a 4. példában leírt módon), 10 ml 98%r

os hangyasav és 120 ml toluol elegyét 6 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt; ezalatt befejeződik a vizes hangyasav eltávozása; az eltávozó hangyasavat eközben Dean—Stark-féle felfogóban gyűjtjük össze. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a szilárd maradékot izopropanol és petroléter (fp. 60— 80 Cc

) elegyéből átkristályosítjuk, majd 66% nedvességtartalmú légkörben egyensúlyba hozzuk. Ily módon 8,8 g l-(2-p-íormamidoí'enilet;l)-4-(m-acetilfenil)-piperazin-monohidrátot (az elméleti hozam 78%-a) kapunk, 66—69 C°-on olvadó halvány krémszínű mikrokristályos szilárd termék alakjában. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a megfelelő diaminból (ezt is a 4, példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő) az l-(2-p-formamidofeniletil)-4~(m-formamidoíenil)-piperazin-monohidrát (hozam: 68%), izopropanol és petroléter (fp. 60—80 C°) elegyéből átkristályosítva, majd 66%j-os nedvességtartalommal egyensúlyba hozva, színtelen mikrokristályos szilárd termék, amely 92—93 C°-on olvad. 6. példa: 10 g l-(2-p-aminofeniletil) - 4-(m-acetüíeniI)-piperazin (előállítva a 4. példában leírt módon) 200 ml vízzel készített oldatához, amely 5,2 ml 1,18 fajsúlyú sósavat is tartalmaz, 25 0° hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzáadjuk 2 g nátriumcianát 20 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 0 C° hőmérsékletre hűtjük le és a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. 11,4 g l-(2-p-ureidofeniletil)-4-(m-aceitlfenil)-piperazin-monohidrokloridot kapunk, op. 300 C° felett. 11,3 g fenti monohidrokloridot 250 ml 1 : 4 hígítású vizes metanolban 5,5 g ezüst-metánszulfonáttal kezelünk hevítés közben, majd a levált ezüstkloridot kiszűrjük és a szüredéket bepároljuk. Ily módon 8,5 g monometánszulfonátot kapunk vizes etanolbói történő átkristályosítás után (az elméleti hozam 59%-a); termék 227—228 C°-on olvadó krémszínű mikrokristályokat (tűkristály) képez. A szabad bázis izopropanolból kristályosítva 187—188 C°-on olvad. 7. példa: a) 462 g p-nitrofenetilbromid és 420 g dietanolamin elegyét 6 óra hosszat hevítjük 130—-20 135 C° hőmérsékleten. A lehűlt elegyet megosztásnak vetjük alá 7Ű0 ml kloroform és 120 g káliumhidroxid 1 liter vízzel készített oldata között. A kloroformos réteget elkülönítjük, 2X1 liter telített sóoldattal mossuk, majd 2X* 25 liter 2 n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot, amely némi kátrányos anyagot is tartalmaz, aktívszénnel kezeljük, leszűrjük, majd 1 liter 25%-os nátriumhidroxidoldattal 40 C° hőmérsékleten meglúgosítjuk. 30 Kloroformmal (1 liter, majd 2X500 ml) extrahálunk és az egyesített kloroformos kivonatot bepároljuk. 281 g nyers N,N-di-2-hidroxietil-p-nitrofenil-eitila'mint kapunk, halvány • barnaszínű olaj alakjában. 35 b) A fenti módon kapott 281 g diol 1,5 liter kloroformmal készíteti; oldatához lassan hozzáadunk 250 ml tionilkloridot, majd az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk csök-40 kentett nyomás alatt, majd a maradékot etilmetilketon és éter elegyéből kristályosítjuk. 270 g nyers terméket kapunk, amely 120-—122 C°-on olvad. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 182 g N,N-di-2-klóretil-45 -p-nitrofeniletilamin - hidrbkloridot: kapunk, 125—127 C°-on olvadó, halványbarna színű mikrokristályos szilárd termék alakjában. c) 19,7 g N,N-di-24dóretil - p-nitrofeniletilamin-hidroklorid, 8,3 g m-metiltioanilin, 6,4 g 50 nátriumkarbonát és 250 ml n-butanol elegyét 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató híítő alatt. Ezután 6,4, g nátriumkarbonátot adunk ismét az elegyhez és további 6 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, a szüredék-55 hez 7,2 ml 1,18 fajsúlyú sósavat adunk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott szilárd maradékot kb. 250 ml éterrel eldörzsöljük, 0 C° hőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, majd vizes etanol és éter elegyéből átkristá-60 tyosítjuk. 14.3 g l-(2-p-nitrofeniletil)-4-(m-met;ltiofenil)-piperazin - monohidrokloridot (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, 212—214 C°-on olvadó, halványbarna színű mikrokristályos szilárd termék alakjában. Az ebből előállított Q5 szabad bázis olvadáspontja 85—86 C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5