151299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-ketonok előállítására
Í51299 ü 12 ságig emelkedő adagokban adtuk be akár orális, akár intraperitoneális úton, anélkül, hogy bármelyik állat elhullott volna. A 18-homovegyűietnek patkányoknak 8 ösztrus-cikluson keresztül történő beadása nem mutatott semmilyen hátrányos hatást az állatok szaporodóképességére. A fentiek tehát egyértelműen mutatják, hogy a (+)-l7alfa-etil-*18-homo - 19-nor-tesztoszteron kiváló anabolikus szer, amelynek igen nagy anaboiikus hatásossága, nagy anti-ösztrogén hatásossága, csekély androgen hatásossága, erős progesztatív hatása és a vér lipoid-koncentrációját csökkentő hatásossága, emellett igen csekély toxikussága van. Azt is tapasztaltuk, hogy ez a vegyület nem mutat számottevő ösztrogén hatást. A találmány szerinti eljárással előállítható szteroid-ketonok a fentieken túlmenően értékes kémiai közbenső termékek egyéb szteroidvegyületek, pl. a megfelelő 4,9(10)-dién-3-on vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik; e példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők, az infravörös abszorpcióadatok (IR) az abszorpciós maximumok cm-1 egységekben megadott helyzetét, az ibolyántúli abszorpció-adatok (UV) a maximumok millimikronban megadott helyzetét mutatják, míg az ezek mellett zárójelben álló számok az e hullámhosszokon mutatott molekuláris extinkciós együtthatók értékét adják meg. 1. példa: 5 g (±)-l,4-dihidro-17alfa-etil-18-homo-ösztradiol-3-metilétert 430 ml metanolban, amely 87 ml vizet is tartalmaz, 6,6 g oxálsav-dihidrát hozzáadásával addig keverünk, míg a szilárd anyag teljesen oldódik. Éter segítségével 4,55 g kristályos terméket válaszhatunk le, amely 126—134°~on olvad. E termékből etilacetátból történő ismételt átkristályosítás után 142— 143,5°-on olvadó (±)-17alfa-etil - 18-homo-17béta-hidroxi - ösztr-5(l0)-én-3-ont kapunk: IR: 3450, 1710; (elemzés: talált C = 796%, H = 10,l%; a C2iH32 C>2 képlet alapján számított C = 79,9%, H = 10,2%). 2. példa: 0=6 g (+)-l,4-dihidro-17alfa-etinil-18-homo-ösztradiol-3-metiléterhez 30 ml metanolban hozzáadjuk 0,46 g oxálsav-dihidrát 6 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig állni hagyjuk, majd 60 ml étert adunk hozzá, azután az éteres oldatot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt gyantaszerű terméket 5 ml benzolban oldjuk és 50 g aktivált fullerföldön kromatograf áljuk; a könnyűbenzinnel végzett eluálás során, először kevés, majd fokozatosan növekvő mennyiségű benzol hozzáadásával, előbb egy kristályos mellékterméket kapunk, majd az ezt követő frakciókban kapjuk a kívánt (+)-17alfa-etinil-18-homo-17béta-hidroxi-ösztr-5(10)-én-3-ont. Ezt könnyűbenzin és etilacetát elegyéből átkristályosítva 0.15 g nieny-5 nyiségben kapjuk a 169—173° olvadáspontú tiszta vegyületet; IR: 3351, 3241, 1706. 3. példa: 10 1,5 g (+)-17alfa-allil-l,4-dihidro-18-homo-ösztradiol-3-metilétert 50 ml metanol és 5 ml víz elegyében szuszpendálunk. 1 g oxálsavat, majd 20 dioxánt adunk hozzá és az elegyet a szilárd anyag teljes oldódásáig keverjük, 15 majd a keverést még további 20 percig folytatjuk. Fokozatosan vizet adunk hozzá, majd a levált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 1 g 20 (+)-17alfa-allil - 18-homo - 17béta-hidroxi~ösztr-5{10)-én-3-ont kapunk; UV: nincs szelektív abszorpció 220 millimikronon túl; IR: 3400, 1640, 1610. 25 4. példa: 4 g (+)-l,4-dihidro-18-homo-17alfa-propinil-ösztradiol-3-metilétert 200 ml metanol és 20 ml víz elegyében szuszpendálunk. 4 g oxál-30 savat adunk hozzá, majd 1O0 ml dioxánt és az elegyet addig keverjük, míg a szilárd anyag teljesen feloldódik és utána további 20 percig folytatjuk még a keverést. Azután vizet adunk az elegyhez és a levált szilárd terméket le-35 szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk; etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 156—159°-on olvadó (+)-18-honio - 17béta-hidroxi-17alf a-propiml-ösztr-5(10)-én- 3-ont kapunk; UV: nincs szelektív abszorpció 220 millimikro-40 non túl; IR: 2200, 1710. 5. példa: 1,5 g (+)-l,4-dihidro-18-homo-17alfa-(2-meí-45 allil)-ösztradiol-3-metilétert 50 ml metanol és 5 ml víz elegyében szuszpendálunk. 1 g oxálsavat, majd 20 ml dioxánt adunk hozzá és az elegyet szilárd anyag teljes oldódásáig és ezt követően további 30 percig keverjük. Vizet 50 adunk ezután az elegyhez és a terméket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon (+)-18-homo-17béta-hidroxi-17alfa-55 -(2-metallil)-ösztr-5i(10)-én-3-ont kapunk; UV: nincs szelektív abszorpció 220 millimikronon túl; IR: 3450, 1710, 1640, 970. 60 6. példa: 0,3 g (+)-l,4-dihidro-17-alfa-metíl-18-nor-13--n-propil-ösztradiol-3-metiléterhez 30 ml metanolban hozzáadjuk 0,46 g oxálsav-dihidrát 6 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahő-65 mérsékleten 20 percig keverjük, amikor is az 6
