151299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-ketonok előállítására
151299 6 egy oly vegyületet, amely a 17-helyzetben etinilvagy allil-csoportot tartalmaz, katalitikus hidrogénezéssel az olyan, egyébként megfelelő vegyületté alakíthatunk át, amelyben R2 vin.il -, etil- vagy n-propil-csoport. Az ilyen vegyületek hidrogénezése oly módon folytatható le, hogy a vegyületet valamely erre alkalmas oldószerben oldjuk és az oldatot palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében addig rázzuk hidrogénnel, míg az az R2 csoport szelektív átalakítására szükséges mennyiségű hidrogént fel nem veszi. Az (I) szerkezeti képletű szteroid-ketonok e találmány szerinti előállítási eljárásának egy további változata értelmében oly módon járhatunk el, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő szerkezetű szteroid-diolt — e képletben R1 és R'jelentése megfelel a fentebbi meghatározás szerintinek és a vegyület egy, az 5-helyzetben végződő etilénes kettőskötést tartalmaz — oxidálunk. Ezt az oxidációt valamely Oppenauerreagens, pl. alumínium-izopropilát, vagy pedig krómsav alkalmazásával folytathatjuk le. Az ilyen oxidációs eljárás kiinduló anyagait oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 17-ketonokat valamely erre alkalmas szerves fémvegyület segítségével alkilezzük. így pl. valamely 18-ho:,aológ-helyettesítésű 17-nor-androszt-5(6)-én-3-ol-17-on vegyületet valamely szerves niagnéziumhalogeniddel vagy szerves litiumvegyülettel (pl. litium-acetiliddel vagy' litium-etillel) reagáltathatunk és az így kapott 17-alkil-vegyületet azután alumínium-izopropiláttal oxidálhatjuk a megfelelő 17-alkil-18-homológ - helyettesítésit 19-nor - tesztoszteronná. Magát a homológ-helyettesítésű nor-androsztenolont a megfelelő 19-nor-androszt-4-én-3,17--dion-17-etilén-ketálból állíthatjuk elő, pirid'nes közegben ecetsavanhidriddel vagy ecetsavkloriddal történő acilezés és ezt követően nátriumbórhidrides redukció és savas hidrolízis útján. Előállíthatjuk azonban a homológ-helyettesítésű nor-androsztenolont a megfelelő homológ-helyettesítésű 19-nor-tesztoszteronból is, a) eeetsavkloríddal és ecetsavanhidriddel piridines közegben a megfelelő enil-diacetáttá való acilezés, majd b) nátriumbórhidrides redukció, c) a kapott 5(6)-én-3-ol-17-acetát 3-hidroxicsoport jának megvédése dihidropiránnal sósavkatalizátor jelenlétében a megfelelő piraniléterré alakítás útján, d) a 17-acetáí csoport bázisos hidrolízise, e) a kapott 17-hidroxi-vegyület krómsavas oxidációja a 17-ketonná és f) a 3-hidroxi-csoport savas hidrolízissel történő helyreállítása útján. A 18-homológ-helyettesítésű 19-nor-androszt - 4-én-3,17-dion - 17-etilénketáiokat és a 18-homológ-helyettesítésű 19-nortesztoszteronokat a 608 370 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képletnek megfelelő szteroidketonok előállítási eljárásnak fentieken kívül még egyéb, az analóg vegyületek előállítására ismert módszereken alapuló változatai lehetségesek. Az (I)—(III) szerkezeti képletek tárgyalása, során nem tettünk különbséget a 13béta- és 13alfa-vegyületek között, minthogy az olyan teljes szintézisek termékei, amelyek során nem 5 történik valamely erre alkalmas rezolválási lépés beiktatása, a 13béta- és 13alf a-alak okát ekvimolekuláris elegy vagy racemát alakjában tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaként előnyösen a rezolválással el-10 különített ISbéta-enantiomér alkalmazható. A találmány szerinti eljárás kiterjed azonban a 13béta-alkil-csoportot tartalmazó enar.fí omórck előállítására mindazokban az esetekben, amikor ezeket a megfelelő 13alfa-alkil-enantiomérek 15 társaságában vagy ezek nélkül kapjuk termékként;; így tehát a találmány szerinti eljárás kiterjed mind a rezolvált 13béta-etil-vegyületek, mind a 13béta-alakot a megfelelő 13alfaalak társaságában tartalmazó termékek, külö-20 nősen a racem-elegyek előállítására. A találmány szerinti eljárás termékei gyógyszerként kerülhetnek alkalmazásra, minthogy ezek a vegyületek anabolikus, progesztatív és egyéb értékes szteroid hormon-tulajdonságokat 25 mutatnak; emellett e vegyületek orális beadás esetén hatásosak. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek általában olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek felülmúlják a 13-metilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületek tu-30 lajdonságait, vagy legalábbis eltérnek azoktól. A találmány szerint előállított vegyületek és a megfeelő 13-metil-vegyületek tulajdonságainak különbsége emellett nem csupán fokozatbeli, hanem egyúttal minőségi különbség is. 35 Különösképpen azt találtuk, hogy a vegyület homológ-helyettesítése egjr további szénatommal a 18-helyzetben (aminek révén egy 13-etil-vegyülethez jutunk), általában azzal a következménnyel jár, hogy a vegyület meg-40 tartja és megnöveli a megfelelő 13-metil-vegyületek értékes tulajdonságait. A 13-helyzetben n-propil- vagy n-butil-csoportot tartalmazó vegyületek ugyan kisebb mértékű hatásosságot mutatnak, de még mindig értékesek, minthogy 45 hatásuk módja eltér a megfelelő 13-metil-vegyületek hatásától. A 17-alkil-19-nor-tesztoszteronok angularis csoportjának homológ helyettesítése, amely a találmánynak a legtágabb értelemben vett alapját képezi, elsősorban azért 50 bír nagy fontossággal, minthogy ezáltal kiszélesednek a lehetőségek valamely kívánt fajta hormonhatás elérésére, azoknak a nem kívánt mellékhatásoknak a kiküszöbölésével, amelyeket hasonló körülmények között a megfelelő 55 13-metil-szteroidok mutatnak. Ez különösen áll az anabolikus hatásra és az anabolikus és androgen hatások szétválasztására, minthogy az ilyen fajta vegyületek anabolikus hatásossága ismert módon szorosan függ a vegyület kémiai 60 szerkezetétől. Anabolikus és androgen hatásosság A találmány szerinti eljárással előállított 65 egyes vegyületek anabolikus i(myotroph) hatá-3
