151296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinszármazékok előállítására
5 151296 6 A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaternér ammóniumsók példáiként szintén szervetlen vagy szerves savakkal képezett származékok, mint a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -aliilátok vagy -benzilátok, a metil- vagy etilszulfátok, benzolszulfonátok, valamint ezek helyettesítési termékei említhetők. Az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, bázis, savval képezett addíciós só vagy kvaternér ammóniumsó alakjában, tisztán vagy valamely hígítószer jelenlétében, esetleg valamilyen bevonatban vagy burkolatban; a találmány körébe tartozik az ilyen, főként orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeknek az önmagukban ismert módszerekkel történő . előállítása is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli' módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 100,5 g l-bróm-2-fenoxi-etán, 50,5 g 4-hidroxi-piperidin, 69 g káliumkarbonát és 500 ml toluol elegyét 6 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után 375 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a toluolos réteget dekantálással elkülönítjük, majd 750 ml összmennyiségű n-sósavoldattal kimerítően extraháljuk. A kapott vizes-savas oldatot 100 ml 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és az így felszabadított szerves bázist összesen 500 ml éterrel kioldjuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vízfürdőn kis térfogatra bepároljuk. A termék kristályos alakban kiválik, ezt leszűrjük és összesen 50 ml éter felhasználásával mossuk. Ily módon 56,4 g l-n(2-fenoxi-etil)-4--hidroxi-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 91 C°. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő l-bróm-2-fenoxietán C. S. Marvei és A. L. Tanenbaum (Organic, Syntheses, John Wiley and Sons Inc., New York, 2. kiadás, 1946, I. kötet, 436. oldal) szerint állítható elő. A 4-hidroxi-piperidint B. Emmert és W. Dorn (Chem. Ber. 48, 687, 1915) módszere szerint nyerjük. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, azzal! az eltéréssel, hogy kiinduló anyagként 50 g l-bróm-2-fenoxi-etánt és 25 g 3-hidroxi-piperidint alkalmazunk;; ciklohexánból történő átkristályosítás után 50,9 g l-(2-fenoxi-etil)-3-hidroxi-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 70 C°. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 3-hidroxi-piperidin J. H. Biel és mtsai (J. Am. Chem. Soc. 74, 1485, 1952) módszere szerint nyerhető. 3. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy kiinduló anyagként 28,1 g l-bróm-2-fencxi-etánt és 16,1 g 4-hidroximetil-piperidint alkalmazunk. Vákuumban történő desztilláció (fp. 0 , 3 Hg mxn = = 160—180 C°) és petroléterből, majd heptánból történő kétszeri átkristályosítás után 13.7 g l~(2-fenoxi~etil)-4-hidroximetil-piperidint kapunk, amely 45—46 C"-on olvad. A, kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 4-hidroximetil-piperidin G. R. Clerao és T. P. Metcalfe, J. Chem. Soc. 1937, 1523. szerint állítható elő. 4. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 43,0 g l-bróm-3-fenoxipropán és 20,2 g 4-hidroxipiperidin kerül felhasználásra. Ciklohexánból történő átkristályosítás után 37,8 g l-(íenoxipropil)-4-hidroxi-piperidint kapunk, amely 74 C°-on olvad. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő l-bróm-3-fenoxi-propán előállítása C. S. Marvei és A. L. Tanenbaum módszere szerint (Organic Syntheses, 2. kiad., John Wiley and Sons Inc., New York. 1946, 1. köt, 435. > old.) történhet. A kiinduló anyagként ugyancsak felhasználásra kerülő brómozott ariloxialkánok (az alábbi példák kiinduló anyagai) szintén ebhez hasonló módon állíthatók elő. 5. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 21,5 g l-bróm-2-{3-metil-ferioxi)-etán és 10,1 g 4-hidroxi-piperidin kerül felhasználásra. Vákuum alatti desztilláció (fp. 0 , 5 Hg mm = 175—180 C) és ciklohexánból történő átkristályosítás után 15,6 g l-{2-{3-metil-fenoxi)-etil]-4-hidroxipiperidint kapunk, amely 73—74 C°-on olvad. 6. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 32,0 g l-bróm-2-(4-klór-fenoxi)-etán és 13,1 g 4-hidroxi-piperidin kerül felhasználásra. Ciklohexánból történő átkristályosítás után 25,7 g l-[2--(4-klór-fenoxi)-etil]H4-hidroxi-pipe:ridint kapunk, amely 111 C°-on olvad. 7. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 21,1 g l-bróm-2-fenoxi-etán és 18,1 g 4-(2'-hidroxi-etil)-piperidin kerül felhasználásra. Vákuumban történő desztilláció után 19 g l-(2-fenoxi-etil)-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint kapunk, 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 125 C°-on forró 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
